Adipose-targeted triiodothyronine therapy counteracts obesity-related metabolic complications and atherosclerosis with negligible side effects

doi:10.1038/s41467-022-35470-4

.2022年12月20日；13(1):7838.

doi:10.1038/s41467-022-35470-4。

以脂肪为靶点的三碘甲状腺原氨酸治疗可对抗肥胖相关的代谢并发症和动脉粥样硬化，且副作用可忽略不计

康晨^1 2 三, Lai Yee Cheong先生^1 2, 袁高^1 2, 张亚明^1 三 4, 冯天师^1 2, 秦王^1 2, 金雷刚^1 2, 埃里克·霍诺雷⁵, 凯伦·S·L·林^1 2, 王卫平^6 7 8, 许晓燕^9 10, 徐爱民^11 12

附属公司

¹香港大学药物生物技术国家重点实验室，地址：中国香港薄扶林沙宣道21号实验室大楼。
²香港大学李嘉诚医学院医学系，中国香港。
^三香港大学卡罗林斯卡研究所再生医学合作研究中心李达信博士，香港大学，中国香港薄扶林。
⁴香港大学李嘉诚医学院药理学与药学系，中国香港薄扶林。
⁵蔚蓝海岸大学、国家科学研究中心、国家圣特医学研究所、Moléculaire和Cellulaire药理学研究所、Labex ICST、法国瓦尔博讷。
⁶香港大学药物生物技术国家重点实验室，地址：中国香港薄扶林沙宣道21号实验室大楼。wangwp@hku.hk。
⁷香港大学卡罗林斯卡再生医学合作研究所李达森博士研究中心，香港大学，中国香港薄扶林。wangwp@hku.hk。
⁸香港大学李嘉诚医学院药理学与药学系，中国香港薄扶林。wangwp@hku.hk。
⁹香港大学药物生物技术国家重点实验室，地址：中国香港薄扶林沙宣道21号实验室大楼。hannahui@hku.hk。
¹⁰香港大学李嘉诚医学院医学系，中国香港。hannahui@hku.hk。
¹¹香港大学药物生物技术国家重点实验室，中国香港薄扶林沙逊道21号实验室大楼。amxu@hku.hk。
¹²香港大学李嘉诚医学院医学系，中国香港。amxu@hku.hk。

PMID： 36539421
预防性维修识别码：项目经理C9767940
内政部： 10.1038/s41467-022-35470-4

以脂肪为靶点的三碘甲状腺原氨酸治疗可对抗肥胖相关的代谢并发症和动脉粥样硬化，且副作用可忽略不计

康晨等。国家公社. 2022.

.2022年12月20日；13(1):7838.

doi:10.1038/s41467-022-35470-4。

作者

康晨^1 2 三, Lai Yee Cheong先生^1 2, 袁高^1 2, 张亚明^1 三 4, 天师峰^1 2, 秦旺^1 2, 金雷刚^1 2, 埃里克·霍诺雷⁵, 凯伦·S·L·林^1 2, 王伟平^6 7 8, 许晓燕^9 10, 徐爱民^11 12

附属公司

¹香港大学药物生物技术国家重点实验室，地址：中国香港薄扶林沙宣道21号实验室大楼。
²香港大学李嘉诚医学院医学系，中国香港。
^三香港大学卡罗林斯卡研究所再生医学合作研究中心李达信博士，香港大学，中国香港薄扶林。
⁴香港大学李嘉诚医学院药理学与药学系，中国香港薄扶林。
⁵阿祖尔大学、国家科学研究中心、国家医学研究所、摩尔库莱尔和赛卢莱药理学研究所、法国瓦尔博内Labex ICST。
⁶香港大学药物生物技术国家重点实验室，地址：中国香港薄扶林沙宣道21号实验室大楼。wangwp@hku.hk。
⁷香港大学卡罗林斯卡研究所再生医学合作研究中心李达信博士，香港大学，中国香港薄扶林。wangwp@hku.hk。
⁸香港大学李嘉诚医学院药理学与药学系，中国香港薄扶林。wangwp@hku.hk。
⁹香港大学药物生物技术国家重点实验室，地址：中国香港薄扶林沙宣道21号实验室大楼。hannahui@hku.hk。
¹⁰香港大学李嘉诚医学院医学系，中国香港。hannahui@hku.hk。
¹¹香港大学药物生物技术国家重点实验室，地址：中国香港薄扶林沙宣道21号实验室大楼。amxu@hku.hk。
¹²香港大学李嘉诚医学院医学系，中国香港。amxu@hku.hk。

PMID： 36539421
预防性维修识别码：项目经理C9767940
内政部： 10.1038/s41467-022-35470-4

摘要

甲状腺激素（TH）是一种具有抗肥胖潜力的生热激活剂。然而，全身服用TH对减轻体重没有明显的临床益处。在此，我们通过将三碘甲状腺原氨酸（T3）包裹在经脂肪归巢肽（PLT3）修饰的脂质体中，选择性地将其输送到脂肪组织。由于交感神经支配的反馈抑制，全身T3给药未能促进棕色和白色脂肪组织（WAT）的产热。PLT3治疗有效地消除了这种对肾上腺素能输入的反馈抑制，并有效地诱导WAT的褐变和产热，从而减轻肥胖小鼠的肥胖、葡萄糖耐量、胰岛素抵抗和脂肪肝。此外，PLT3在降低apoE缺乏小鼠的高胆固醇血症和动脉粥样硬化方面比全身T3治疗更有效。这些发现揭示了WAT作为调节TH治疗益处的可行靶点，并通过向脂肪组织输送TH为肥胖及其并发症提供了安全有效的治疗策略。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

**图1。脂肪选择性药物输送用脂质体纳米粒的构建和评价。**
一三碘甲状腺原氨酸（T3）包封PTP修饰脂质体（PLT3）的结构示意图，其由HSPC、胆固醇、DSPE-PEG2K、DSPE_PEG5K-PTP以及T3组成。将菁5（Cy5）包裹在脂质体中，以追踪脂质体在体内的分布。b条,**c（c）**8周龄雄性C57BL/6 N小鼠腹腔注射游离Cy5（FCy5）、Cy5包裹的未修饰脂质体（LCy5）或不同PTP摩尔比修饰的Cy5包封脂质体（PLCy5s），并在注射后8 h处死。b条用荧光计测定腹股沟白脂肪组织（iWAT）、附睾白脂肪组织、肩胛间棕色脂肪组织、肝、脾、心、肺、肾、脑和比目鱼肌的相对荧光强度。**c（c）**不同组织的体外荧光成像分析。d日在注射FT3、LT3、PLT3或生理盐水后8 h，测量8周龄雄性C57BL/6 N小鼠不同组织中T3浓度相对于盐水处理对照组的倍数变化。b条–d日 n个 = 从一个实验中进行5次生物学上独立的复制。所有数据均表示为平均值±SEM。采用单因素方差分析（ANOVA）和最小显著性差异（LSD）检验进行多组间的比较。源数据可用作源数据文件。

**图2。PLT3在对抗肥胖和减少肥胖方面比FT3和LT3更有效。**
用高脂饮食喂养8周龄雄性C57BL/6 N小鼠8周，然后每2天注射不同形式的T3或生理盐水，共32天。一治疗期间体重的动态变化。这个第页数值用于将各组与生理盐水组进行比较。b条从0开始不同组间体重增加的比较^第个第32天^第个天。**c（c）**用身体成分分析仪测量小鼠的脂肪质量、瘦质量和体液。d日外观和**e（电子）**iWAT和eWAT的湿重。**（f）**iWAT、eWAT和iBAT的苏木精和伊红（H&E）染色。图来自一个实验。克直径和小时iWAT、eWAT和iBAT中脂滴的面积。一,b条,d日,**e（电子）** n个 = 15个（盐分和FT3）或16个（LT3和PLT3）来自三个独立实验的生物独立复制。**c（c）** n个 = 8个生物学上独立的复制品来自两个独立的实验。**（f）**–小时 n个 = 7个（盐分和FT3）或8个（LT3和PLT3）来自一个实验的生物独立复制。所有数据均以平均值±SEM表示。采用单因素方差分析和LSD检验对多组进行比较。所有的第页价值观是双向的。源数据可用作源数据文件。

**图3。PLT3通过避免对WAT肾上腺素能输入的反馈抑制，有效刺激WAT中的能量消耗和产热。**
对患有HFD的雄性C57BL/6 N小鼠进行为期8周的IP注射，注射不同形式的T3或生理盐水32天，然后使用综合实验动物监测系统（CLAMS）进行分析。一全身耗氧量（VO₂)在72小时光/暗周期中，小鼠的体重增加。b条VO回归图₂对抗体重。**c（c）**ANCOVA预测的全身VO₂盐处理小鼠的平均体重（50.14克）。d日,**e（电子）**小鼠的呼吸交换比（RER）。上方的空白和黑色框*X（X）*轴分别表示中的亮相和暗相(一)和(d日).（f）用Seahorse生物分析仪测量各种组织的耗氧率（OCR）。克代表性红外热成像和小时iWAT周围皮肤温度的量化（黑圈）。我代表性红外热成像和j个iBAT（黑圈）周围皮肤温度的量化。k个western blot和western blot检测THA蛋白表达丰度我iWAT和iBAT中THA蛋白的密度测定定量。米去甲肾上腺素含量，n个环磷酸腺苷（cAMP）含量，以及o个iWAT和iBAT中的游离脂肪酸（FFA）含量。一–**e（电子）**,克–j个 n个 = 7个（盐分和FT3）或8个（LT3和PLT3）来自一个实验的生物独立复制。**（f）** n个 = 从一个实验中进行5次生物学上独立的复制。k个,我 n个 = 来自一个实验的3个生物独立的重复。米–o个 n个 = 15个（盐分和FT3）或16个（LT3和PLT3）来自三个独立实验的生物独立复制。所有数据均以平均值±SEM表示。采用单因素方差分析（ANOVA）和最小二乘法（LSD）进行多组间的比较。所有的第页价值观是双向的。源数据可用作源数据文件。

**图4。PLT3比FT3和LT3更能诱导WAT褐变。**
如图2所示，用不同形式的T3或生理盐水对喂食HFD的C57BL/6 N小鼠进行32天的治疗。一–**c（c）**iWAT中棕色脂肪细胞标记物的mRNA水平(一)，电子WAT(b条)和iBAT(**c（c）**)通过实时PCR分析确定。d日通过western blot和**e（电子）**iWAT、eWAT和iBAT中UCP1蛋白的密度测定定量。**（f）**–小时eWAT中UCP1的免疫组织化学（IHC）染色(**（f）**)、iBAT(克)和iWAT(小时).一–**c（c）**,**（f）**–小时 n个 = 15个（盐分和FT3）或16个（LT3和PLT3）来自三个独立实验的生物独立复制。d日,**e（电子）**,n个 = 从一个实验中进行3次生物学上独立的复制。所有数据均以平均值±SEM表示。采用单因素方差分析（ANOVA）和最小二乘法（LSD）进行多组间的比较。所有的第页价值观是双向的。源数据可用作源数据文件。

**图5。PLT3在减少肥胖引起的脂肪炎症、葡萄糖不耐受和高胰岛素血症方面比FT3和LT3更有效。**
用不同形式的T3或生理盐水IP给HFD诱导的雄性肥胖小鼠32天。一,b条iWAT促炎因子mRNA水平(一)和eWAT(b条)通过实时PCR分析确定。**c（c）**ELISA法测定几种促炎细胞因子的血清水平。d日mRNA水平*脂联素*在iWAT和eWAT中。**e（电子）**ELISA法测定血清脂联素水平。**（f）**IHC染色和克iWAT和eWAT中F4/80的密度定量，比例尺：50μm。小时IP葡萄糖耐量试验（ipGTT）的葡萄糖漂移曲线。这个第页数值用于将各组与生理盐水组进行比较。我ipGTT曲线下面积(小时).j个腹腔胰岛素耐受试验（ipITT）的葡萄糖漂移曲线。这个第页数值用于将各组与生理盐水组进行比较。k个ipITT曲线下面积(j个).我空腹血清胰岛素水平。一–**e（电子）**,我 n个 = 来自三个独立实验的15个（生理盐水和FT3）或16个（LT3和PLT3）生物重复。**（f）**–k个 n个 = 从一个实验中获得7个（盐分和FT3）或8个（LT3和PLT3）生物复制品。所有数据均以平均值±SEM表示。采用单因素方差分析（ANOVA）和最小二乘法（LSD）进行多组间的比较。所有的第页价值观是双向的。源数据可用作源数据文件。

**图6。PLT3在减轻肝脂肪变性和肝损伤方面比FT3和LT3更有效。**
如图2所示，给HFD诱导的肥胖小鼠服用不同形式的T3或生理盐水32天。一外观和外观的代表性图像b条肝脏的湿重。**c（c）**肝脏切片的H&E染色（上面板）和油红O染色（下面板），比例尺：100μm（H&E着色）和50μm（油红O着色）。图表来自一个实验。d日甘油三酯（TG）含量，**e（电子）**游离脂肪酸（FFA），以及**（f）**肝脏中的总胆固醇（TC）通过生化分析进行定量。克,小时血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性水平(克)和天冬氨酸转氨酶（AST）活性(小时). 所有数据均表示为平均值±SEM。n个 = 来自三个实验的15个（盐分和FT3）或16个（LT3和PLT3）生物独立复制。采用单因素方差分析和LSD检验进行多组间的比较。所有的第页价值观是双向的。源数据可用作源数据文件。

**图7。PLT3在降低高胆固醇血症和预防动脉粥样硬化方面比FT3和LT3更有效。**
一血清总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆甾醇（LDL-C）水平，以及b条如图2所示，用不同形式的T3或生理盐水处理32天的HFD喂养的C57BL/6 N小鼠的胆固醇比率（TC/HDL-C）。**c（c）**–我载脂蛋白E^−/−将HFHCD小鼠IP注射不同形式的T3或生理盐水2个月。**c（c）**血清TC、HDL-C和LDL-C水平，以及d日载脂蛋白E中的胆固醇比率^−/−老鼠。**e（电子）**面部准备物中主动脉的代表性照片，油红O和**（f）**动脉粥样硬化面积定量，比例尺：1mm。克主动脉窦油红O染色的典型组织学图像小时动脉粥样硬化面积的量化，比例尺：100μm。我主动脉窦动脉粥样硬化病变区α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和单核细胞/巨噬细胞-2（MOMA-2）的免疫荧光染色，比例尺：50μm。一,b条,**e（电子）**–我,n个 = 从一个实验中获得7个（盐分和FT3）或8个（LT3和PLT3）生物复制品。**c（c）**,d日 n个 = 从一个实验中进行7次生物复制。所有数据均以平均值±SEM表示。采用单因素方差分析（ANOVA）和最小二乘法（LSD）进行多组间的比较。所有的第页价值观是双向的。源数据可用作源数据文件。

**图8。用PLT3治疗的小鼠没有心脏毒性。**
在补充FT3、LT3、PLT3或生理盐水32天后，测量雄性C57BL/6 N小鼠心脏的形态和功能。一心脏重量与胫骨长度之比。b条心脏大体外观（上面板）和H&E染色横截面的代表性图像（下面板）。图表来自一个实验，比例尺：2 mm。**c（c）**小鼠心率。d日典型的左室短轴M型超声心动图，LVAW：左室前壁厚度，LVID：左室内径，LVPW：左心室后壁厚度。量化**e（电子）**舒张末期左室壁厚度，**（f）**低压容量，克低压质量，小时左心室射血分数（LVEF），以及我心脏的紧张。所有数据均表示为平均值±SEM。n个 = 从一个实验中获得7个（盐分和FT3）或8个（LT3和PLT3）生物复制品。采用单因素方差分析和LSD检验进行多组间的比较。所有的第页价值观是双向的。源数据可用作源数据文件。

**图9。PLT3不会导致骨质疏松或损害小鼠TSH分泌。**
雄性C57BL/6 N小鼠用不同形式的T3或生理盐水治疗32天，如图2所示。一股骨远端（上面板）和小梁骨（下面板）的典型显微CT图像。图表来自一个实验。b条小梁骨密度（BMD），**c（c）**骨体积与总体积之比（BV/TV），d日小梁数（Tb.N），以及**e（电子）**股骨远端的小梁厚度（Tb.Th）。**（f）**股骨H&E染色。黑色箭头代表小梁骨。比例尺：200µm。图表来自一个实验。克,小时股骨三点弯曲试验。将股骨放置在两个支撑杆的后表面上，并向轴的前表面施加载荷，直到骨骼断裂，以测量极限力(克)和弹性模量(小时).我用ELISA法测定血清TSH水平。一–**（f）**,我 n个 = 从一个实验中获得7个（盐分和FT3）或8个（LT3和PLT3）生物复制品。克,小时 n个 = 从一个实验中进行3次生物复制。所有数据均以平均值±SEM表示。采用单因素方差分析（ANOVA）和最小二乘法（LSD）进行多组间的比较。所有的第页价值观是双向的。源数据可用作源数据文件。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

尿苷A通过增强小鼠脂肪组织的产热而发挥抗肥胖作用。
夏B、石XC、谢BC、朱MQ、陈毅、楚XY、蔡GH、刘M、杨仕智、米切尔GA、庞文杰、吴JW。夏B等。《公共科学图书馆·生物》。2020年3月27日；18（3）：e3000688。doi:10.1371/journal.pbio.3000688。eCollection 2020年3月。《公共科学图书馆·生物》。2020 PMID：32218572 免费PMC文章。
甲状腺激素和脂肪组织褐变。
Weiner J、Hankir M、Heiker JT、Fenske W、Krause K。 Weiner J等人。分子细胞内分泌。2017年12月15日；458:156-159. doi:10.1016/j.mce2017.011。Epub 2017年1月12日。分子细胞内分泌。2017 PMID：28089823 审查。
甲状腺激素诱导的白色脂肪组织褐变不会促进热量生成和葡萄糖消耗。
Johann K、Cremer AL、Fischer AW、Heine M、Pensado ER、Resch J、Nock S、Virtude S、Harder L、Oelkrug R、Astiz M、Brabant G、Warner A、Vidal Puig A、Oster H、Boelen A、López M、Heeren J、Dalley JW、Backes H、Mittag J。 Johann K等人。 Cell Rep.2019年6月11日；27（11）：3385-3400.e3。doi:10.1016/j.celrep.2019.05.054。 2019年Cell Rep。 PMID：31189119
甲状腺激素激活脂肪组织的生热作用。
Yau WW，Yen PM。 Yau WW等人。国际分子科学杂志。2020年4月24日；21(8):3020. doi:10.3390/ijms21083020。国际分子科学杂志。2020 PMID：32344721 免费PMC文章。审查。
ADAMTS5的缺失会增加棕色脂肪组织的质量，并通过CREB信号促进白色脂肪组织的褐变。
Bauters D、Cobbaut M、Geys L、Van Lint J、Hemmeryckx B、Lignen HR。 Bauters D等人。摩尔金属。2017年5月10日；6(7):715-724. doi:10.1016/j.molmet.2017.05.004。eCollection 2017年7月。摩尔金属。2017 PMID：28702327 免费PMC文章。

查看所有类似文章

引用人

代谢功能障碍相关脂肪肝的激素类药物治疗。
崔志伟，薛毅，徐安。 Chui ZSW等人。《医学评论》（2021）。2024年3月19日；4(2):158-168. doi:10.1515/mr-2024-0007。eCollection 2024年4月。《医学评论》（2021）。2024 PMID：38680683 免费PMC文章。
代谢信使：甲状腺激素。
辛哈·RA，Yen PM。 Sinha RA等人。自然元。2024年4月；6（4）：639-650。doi:10.1038/S4225-024-00986-0。Epub 2024年4月26日。自然元。2024 PMID：38671149 免费PMC文章。审查。
pNaKtide抑制Na/K-ATP酶信号传导并减轻肥胖。
Sodhi K、Maxwell K、Yan Y、Liu J、Chaudhry MA、Xie Z、Shapiro JI。 Sodhi K等人。临床医学科学杂志。2023;7(4):1000238. Epub 2023年7月28日。临床医学科学杂志。2023 PMID：38283397 免费PMC文章。
肥胖和代谢综合征患者的亚临床甲状腺功能减退：叙事综述。
比昂迪B。比昂迪B。营养物。2023年12月27日；16(1):87. doi:10.3390/nu16010087。营养物。2023 PMID：38201918 免费PMC文章。审查。
用于动脉粥样硬化诊断和治疗的纳米药物。
程J，黄H，陈毅，吴锐。 Cheng J等。高级科学（Weinh）。2023年12月；10（36）：e2304294。doi:10.1002/advs.202304294。Epub 2023年10月28日。高级科学（Weinh）。2023 PMID：37897322 免费PMC文章。审查。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. R.S.Chan，J.J.I.J.o.e.R.Woo，p.health。预防超重和肥胖：当前公共卫生方法的有效性如何。国际环境杂志。公共卫生研究7，765–783（2010）。-项目管理咨询公司-公共医学
1. H.J.Kissler，U.Settmacher。肥胖症的减肥手术。塞明。Nephrol.33，75-89（2013）。-公共医学
1. C.Fox等人，《腹部内脏和皮下脂肪组织隔室：与Framingham心脏研究中的代谢风险因素的相关性》。第116号、第39号至第48号（2007年）。-公共医学
1. D.B.Carr等人。腹内脂肪是国家胆固醇教育计划成人治疗小组III代谢综合征标准的主要决定因素。《细胞报告》53，2087–2094（2004）。-公共医学
1. Poulton A，Nanan R.治疗肥胖的药物。JAMA公司。2014;311:1807. doi:10.1001/牙买加.2014.2104。-内政部-公共医学

出版物类型

行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动

LinkOut-更多资源

[1] R.S.Chan，J.J.I.J.o.e.R.Woo，p.health。预防超重和肥胖：当前公共卫生方法的有效性如何。国际环境杂志。公共卫生研究7，765–783（2010）。-项目管理咨询公司-公共医学

[2] R.S.Chan，J.J.I.J.o.e.R.Woo，p.health。预防超重和肥胖：当前公共卫生方法的有效性如何。国际环境杂志。公共卫生研究7，765–783（2010）。-项目管理咨询公司-公共医学

[3] H.J.Kissler，U.Settmacher。肥胖症的减肥手术。塞明。Nephrol.33，75-89（2013）。-公共医学

[4] H.J.Kissler，U.Settmacher。肥胖症的减肥手术。塞明。Nephrol.33，75-89（2013）。-公共医学

[5] C.Fox等人，《腹部内脏和皮下脂肪组织隔室：与Framingham心脏研究中的代谢风险因素的相关性》。第116号、第39号至第48号（2007年）。-公共医学

[6] C.Fox等人，《腹部内脏和皮下脂肪组织隔室：与Framingham心脏研究中的代谢风险因素的相关性》。第116号、第39号至第48号（2007年）。-公共医学

[7] D.B.Carr等人。腹内脂肪是国家胆固醇教育计划成人治疗小组III代谢综合征标准的主要决定因素。《细胞报告》53，2087–2094（2004）。-公共医学

[8] D.B.Carr等人。腹内脂肪是国家胆固醇教育计划成人治疗小组III代谢综合征标准的主要决定因素。《细胞报告》53，2087–2094（2004）。-公共医学

[9] Poulton A，Nanan R.治疗肥胖的药物。JAMA公司。2014;311:1807. doi:10.1001/牙买加.2014.2104。-内政部-公共医学

[10] Poulton A，Nanan R.治疗肥胖的药物。JAMA公司。2014;311:1807. doi:10.1001/牙买加.2014.2104。-内政部-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

以脂肪为靶点的三碘甲状腺原氨酸治疗可对抗肥胖相关的代谢并发症和动脉粥样硬化，且副作用可忽略不计

附属公司

以脂肪为靶点的三碘甲状腺原氨酸治疗可对抗肥胖相关的代谢并发症和动脉粥样硬化，且副作用可忽略不计

作者

附属公司

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

其他

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

其他