CHD8 suppression impacts on histone H3 lysine 36 trimethylation and alters RNA alternative splicing

doi:10.1093/nar/gkac1134

.2022年12月9日；50(22):12809-12828.

doi:10.1093/nar/gkac1134。

CHD8抑制对组蛋白H3赖氨酸36三甲基化的影响并改变RNA选择性剪接

附属公司

¹意大利特伦托特伦托大学细胞、计算和综合生物学系神经表观遗传学实验室。
²美国马萨诸塞州波士顿总医院基因组医学中心。
^三美国马萨诸塞州剑桥市布罗德研究所医学和人口遗传学项目。
⁴IFOM，意大利米兰FIRC分子肿瘤学研究所。
⁵意大利特伦托大学细胞、计算和集成生物学系（CIBIO）RNA调控网络实验室。
⁶意大利普拉托托斯卡诺医院生物信息科。
⁷遗传与基因组生物学项目，加拿大多伦多儿童医院。
⁸加拿大多伦多多伦多大学分子遗传学系。
⁹英国伦敦国王学院颅面部再生生物学中心和MRC神经发育障碍中心。
¹⁰哈佛医学院神经病学系，美国马萨诸塞州波士顿。
¹¹意大利热那瓦意大利技术研究所（IIT）中央RNA实验室。
¹²意大利特伦托大学细胞、计算和综合生物学系（CIBIO）生物信息设施。
¹³意大利特伦托市特伦托大学细胞、计算与综合生物学系计算与功能肿瘤学实验室。
¹⁴CNR分子遗传学研究所“Luigi Luca Cavalli Sforza”，意大利帕维亚。

PMID： 36537238
预防性维修识别码：项目经理C9825192
内政部： 10.1093/nar/gkac1134

CHD8抑制对组蛋白H3赖氨酸36三甲基化的影响并改变RNA选择性剪接

伊曼纽拉·克施巴默等人。核酸研究. 2022.

.2022年12月9日；50(22):12809-12828.

doi:10.1093/nar/gkac1134。

附属公司

¹意大利特伦托特伦托大学细胞、计算和综合生物学系神经表观遗传学实验室。
²美国马萨诸塞州波士顿总医院基因组医学中心。
^三美国马萨诸塞州剑桥市布罗德研究所医学和人口遗传学项目。
⁴IFOM，意大利米兰FIRC分子肿瘤学研究所。
⁵意大利特伦托大学细胞、计算和集成生物学系（CIBIO）RNA调控网络实验室。
⁶意大利普拉托托斯卡诺医院生物信息科。
⁷遗传与基因组生物学项目，加拿大多伦多儿童医院。
⁸加拿大多伦多多伦多大学分子遗传学系。
⁹英国伦敦国王学院颅面部再生生物学中心和MRC神经发育障碍中心。
¹⁰哈佛医学院神经病学系，美国马萨诸塞州波士顿。
¹¹意大利热那瓦意大利技术研究所（IIT）中央RNA实验室。
¹²意大利特伦托大学细胞、计算和综合生物学系（CIBIO）生物信息设施。
¹³意大利特伦托大学细胞、计算和综合生物学系（CIBIO）计算和功能肿瘤学实验室。
¹⁴CNR分子遗传学研究所“Luigi Luca Cavalli-Sforza”，意大利帕维亚。

PMID： 36537238
预防性维修识别码：项目经理C9825192
内政部： 10.1093/nar/gkac1134

摘要

色域解旋酶DNA结合蛋白8基因（CHD8）的破坏性突变与自闭症谱系障碍（ASD）反复相关。在这里，我们通过分析诱导多能干细胞衍生的神经祖细胞中的组蛋白修饰，研究了染色质对CHD8抑制的反应。CHD8抑制导致基因体组蛋白H3K36me3峰值显著降低（47.82%），特别是对转录伸长染色质状态的影响。H3K36me3的减少特别影响高表达的CHD8-结合基因，并与462个涉及“RNA剪接调控”和“mRNA分解代谢过程”的基因的选择性剪接模式改变相关。质谱分析揭示了CHD8与剪接调节物异质核核糖核蛋白L（hnRNPL）之间的一种新的相互作用，为解释CHD8抑制衍生剪接表型提供了第一个机制性见解，部分涉及SETD2，一种H3K36me3甲基转移酶。总之，我们的结果指出CHD8抑制的广泛分子后果，导致组蛋白沉积/维持改变和RNA加工调控成为ASD的重要调控过程。

©作者2022。由牛津大学出版社代表核酸研究出版。

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数字

**图1。**
*第8页*抑制显著影响组蛋白H3K36me3在转录延伸位点的富集。(A类)本研究中使用的研究设计和整合方法的示意图*第8页*（Sh1-、Sh2-和Sh4-*第8页*)和控制hiNPC（Sh-*GFP公司*和Sh-*GFP2公司*)（11），通过ChIP-seq分析代表不同染色质区域的六个组蛋白标记：活性启动子（H3K4me2和H3K4me3）、非活性启动子、增强子（H3 K4me1和H3K 27ac）和活性转录区（H3K 36me3）。随后将ChIP-seq结果与CHD8-结合位点和从同一模型系统获得的可用转录组学（RNA-seq）数据集进行整合（11）。(B类)热标记代表10种不同的染色质状态（1，转录起始；2，转录延伸；3，弱转录；4，强增强子；5，弱/平衡增强子a；6，弱/稳定增强子b；7，活性启动子；8，非活性/稳定启动子；9，多梳被抑制；10，异染色质/低信号），由ChromHMM定义的对照hiNPC中不同组蛋白标记的组合确定（48）。组蛋白标记峰在不同染色质状态中的分布（详见材料和方法）以占总数的百分比表示，并在热图中进行了彩色编码（左）。右侧的热图描述了两种实验条件（对照组与*第8页*击倒）。对照组中富集的染色质状态用蓝色表示，染色质状态富集于*第8页*橙色击倒。转录延伸中的H3K36me3被确定为受影响最大的染色质状态。(C类)条形图表示在转录起始（左）、延伸（中）和弱转录（右）基因组区域确定的每个组蛋白标记的峰值数量。灰色条表示控件(n个=2，Sh-*GFP公司*和Sh-*GFP2公司*)白色条表示*第8页*击倒(n个=2，第2页-*第8页*和Sh4-*第8页*). H3K36me3峰值损耗*第8页*在转录延伸状态（两个生物复制，t吨-测试，*P（P）*<0.05). (D类)火山图报告了DiffBind（50,51）检测到的H3K36me3的差异富集峰。显著不同的峰值（FDR<0.05）以黑色显示。没有显著差异的峰值（ns，FDR>0.05）显示为灰色。虚线水平线表示FDR=0.05。峰富集于*第8页*图的右侧显示了与控件相比的击倒，log2为正（FC）。年耗竭的峰值*第8页*击倒（在控件中丰富）显示在图的左侧，带有负数log2（FC）。(E类)图示组蛋白总水平（H3K36me3和H3总量）的代表性图像，对比对照组（Sh-*GFP公司*)和*第8页*击倒克隆（Sh1-*第8页*，第2页-*第8页*和Sh4-*第8页*)来自西方印迹实验。与对照Sh相比，H3K36me3的还原水平以FC表示-*GFP公司*加载了可比较量的总蛋白质。总组蛋白H3用作负荷对照。H3K36me3暴露时间=20s；H3总暴露时间=20秒(F类)图表中的条形图表示相对于Sh的标准化H3K36me3（相对于组蛋白H3总量）值-*GFP公司*控制。独立生物复制的平均值±SE(n个=4（对于Sh4）-*第8页*和n个=6（对于其他样本）。A类t吨-对两个平均群体进行了检验**P（P）* ≤0.05. (**G公司**)热图代表基因集富集*P（P）*-以下缺失H3K36me3（如D）的所有基因的–log10标度值*第8页*击倒。如材料和方法所述，对与自闭症、神经发育、脑内共表达模块和功能丧失耐受性相关的基因列表进行了富集测试。完整的基因列表描述和富集结果见补充表S1。

**图2。**
*第8页*抑制与H3K36me3在CHD8-结合基因上的富集减少优先相关。(A类,B类)后基因图谱显示了TSS上游和TES下游±2 kbp区域组蛋白H3K36me3富集的平均值（标准化ChIP值与INPUT控制的比例log2比值；另见材料和方法），用于控制（黑线）和*第8页*敲除（灰线）hiNPC和CHD8-结合（#988）（A）和CHD8未结合基因（#4205）（B）。对照组H3K36me3富集与CHD8敲除之间的差异对于CHD8-结合基因而言是显著的，但对于CHD8未结合基因而言则不显著（成对Cohen d效应大小统计）。(C类)小提琴图表示三组基因的CHD8结合富集水平[log2（ChIP/INPUT）]，这些基因通过k-means聚类。由1239个基因组成的簇#1显示CHD8高度富集[平均值log2（ChIP/INPUT）=0.27]，由2429个基因构成的簇#2显示中到低CHD8富集[平均数log2（ChIP/INPUT）=–0.04]，由1380个基因组成，簇#3显示可忽略CHD8浓缩[平均值log2（ChI/INPUT）=–0.31]。(D类)变质基因剖面显示了TSS周围±2 kbp区域CHD8结合富集的平均值，如（C）所述，计算了#1、#2和#3三个簇。(E–**G公司**)Metagene图谱显示了TSS上游和TES下游±2kbp区域组蛋白H3K36me3富集的平均值[log2（ChIP/INPUT）]，为（C）中鉴定的三个簇中的每一个的对照（黑线）和CHD8敲低（灰线）hiNPC计算。对照中H3K36me3富集与*第8页*击倒对集群#1来说意义重大，但对集群#2或#3来说意义不大（成对的Cohen d效应大小统计，参见补充图S6B-d）。(**H（H）**)柱状图显示了前20个生物过程GO术语在属于簇#1和簇#2的基因中显著富集，对照hiNPC中CHD8结合富集程度高/中等，H3K36me3富集程度低*第8页*击倒（E和F）。根据–log10（已调整*P（P）*-值）和x个-轴表示每个术语的基因数。

**图3。**
*第8页*H3K36me3的抑制合法减少与RNA AS的显著改变相关(A类,B类)维恩图表示以下失去H3K36me3峰值的基因之间的重叠*第8页*敲除（丢失H3K36me3）和SUPA（AS SUPA）（A）检测到的表现AS事件改变的基因，以及CHD8结合基因（CHD8-bound）和SUPP（AS SUPP）检测到表现AS事件变化的基因之间的重叠（B）。显示了每种情况下的基因数量。通过Fisher精确检验计算每个交叉口的富集显著性，并用颜色表示。彩色编码键：–log10(*P（P）*-值）。这个*P（P）*-报告价值和比值比。(C类)堆叠条形图表示SUPA检测到的1862个差异AS事件，按事件类型分布。SE，跳过事件；RI，保留内含子；MX，混合事件；A3，备选方案3′；A5，备选方案5′；AF，选择性第一外显子；AL，选择性最后外显子。(D类)条形图报告了位于所有差异剪接外显子±100 bp处的序列之间的重叠（all，浅灰色），CHD8差异剪接和结合的序列（AS结合，灰色）或H3K36me3差异剪接并丢失的序列（AS-K36，深灰色）和已知的RBP家族基序匹配。报告了六个最具代表性的RBP家族。每个条形图中显示了匹配序列的准确百分比。(E类)条形图表示GO生物过程和KEGG通路术语在SUPA检测到的AS事件发生改变的基因中显著丰富，并在以下情况下失去H3K36me3峰值*第8页*击倒（H3K36me3丢失，顶部面板）或被CHD8束缚（CHD8绑定，底部面板）。钢筋根据调整后的尺寸进行订购*P（P）*-值（单位：log10）；这个x个-轴表示每个术语的丰富基因数。(F类)图像显示生鱼片图（顶部）、H3K36me3富集的染色质轨迹（中部）和ENSEMBL转录ID（底部）*ITSN1号机组*轨迹。Sh公司-*第8页*样品与Sh-*GFP公司*控件采用颜色编码（分别为橙色和蓝色）。顶部面板上显示了接线端读数的数量。绿色框和绿色箭头突出显示跳过的外显子事件。底部面板上的绿色箭头显示用于分析跳过外显子事件的引物的位置。(**G公司**)凝胶图像表示使用*ITSN1号机组*（顶部）和*TBP（待定）*参考引物（底部）。使用*ITSN1号机组*引物集，获得与靶外显子内含子（351bp）和外显子跳过（138bp）相对应的两个扩增子。(**H（H）**)条形图报告Image-J PCR带定量*ITSN1号机组*使用标准化的成绩单*TBP（待定）*作为参考基因。PSI（拼接百分比）通过计算*ITSN1号机组*拼接成绩单和拼接输入加拼接输出事件的总和：PSI[in/（in+out）]。显示平均值±SE。单轨t吨-使用NS进行测试*P（P）* >0.05, **P（P）* ≤0.05, ***P（P）* ≤0.01. (我)条形图显示CHD8-ChIP qPCR量化后，CHD8在INPUT上的富集。*ITSN1号机组*基因组引物（F中的绿色箭头）和基因沙漠控制区(*HGD4型*和*HGD12型*)扩增Sh-*第8页*和Sh-*GFP公司*条件。

**图4。**
hnRNPL作为一种新的CHD8相互作用体：桥接改变剪接到H3K36me3富集。(A类)本工作中使用的MS/MS实验设计和方法的示意图（在BioRender.com中创建的图形）。hiNPC（11）的细胞核从细胞质部分分离出来。通过特定的一级抗体从核裂解物中分离出感兴趣的蛋白质，然后用Sepharose珠培养。CHD8免疫沉淀蛋白在MS/MS分析之前通过溶液中胰蛋白酶消化进行处理。(B类)代表性的蛋白质印迹图像描绘了两种不同抗体CHD8 NB100-60417（CHD8#17）和NB100-60418（CHD8#18）在核提取物中通过内源性全长CHD8的免疫沉淀。与输入（输入，15μg核裂解物）和兔IgG对照（IgG）相比，具有明显的强、可重复的富集。高exp，30秒；低exp=4秒(C类)火山图显示CHD8-相互作用蛋白，与IgG对照组相比显著差异富集。显著富集的蛋白质为蓝色，显著亏损的蛋白质为红色，非显著蛋白质为灰色。重要性阈值设置为*P（P）*-值为0.05。对每种条件下的三个独立实验进行了平均和分析。CHD8是两种抗体中最具代表性和更丰富的肽，从图中删除，以优化相互作用物的可视化。(D类)文氏图表示CHD8#17和CHD8#18抗体识别的CHD8-相互作用蛋白之间的重叠。该分析结合了三个独立的生物复制品和两个抗体的统计显著性结果（抗体#17 A，B，C；抗体#18 A，B和C；另见补充图S11）。显示了每种情况下的蛋白质数量。蛋白质的完整列表在补充表S1中给出。(E类)由CHD8#17和CHD8#18抗体识别的18个CHD8-相互作用蛋白的完整列表。(F类)来自联合免疫沉淀实验的代表性蛋白质印迹图像显示内源性CHD8和hnRNPL之间的相互作用。用两种抗体（IP CHD8#17和IP CHD8#18）进行免疫沉淀。与输入（输入，15μg核溶解物，输入5%，0.75μg核裂解物）和兔IgG对照（IgG）相比，CHD8明显富集，且可重复。hnRNPL的共免疫沉淀在高暴露下清晰可见。CHD8高曝光，高曝光=60秒；CHD8低曝光，低曝光=20s。HnRNPL高曝光，高曝光=240s；CHD8低曝光，低曝光=75秒(**G公司**)典型的western blot图像显示了不同处理的核提取物中内源性CHD8的免疫沉淀：RNase A（RNaseA）、EtBr或不处理（NT）。CHD8高曝光，高曝光=30s；CHD8低曝光，低曝光=10s。HnRNPL高曝光，高曝光=60s；hnRNPL低曝光，低曝光=4秒(**H（H）**)典型的western blot图像报告了hnRNPL（抗鼠）和SETD2（抗兔）抗体之间的共同免疫沉淀。内源性hnRNPL与SETD2相互作用，通过小鼠IgG（IP-IgG-Mou）和INPUT（15μg核裂解物）富集证明。与IgG对照组（IP-IgG-Rab）相比，内源性SETD2的相互免疫共沉淀证实了高暴露时可见的相互作用。SETD2高曝光，高曝光=20s；SETD2低曝光，低曝光=4秒。HNRNPL高曝光，高曝光=40秒；hNRNPL低曝光，低曝光=2s。

**图5。**
siRNA介导的*hnRNPL公司*减少导致AS变化，部分反映了*第8页*抑制。(A类)条形图报告规范化的表达式级别（2^-ΔΔCT)第页，共页*hnRNPL公司*Si之后的转录本-C类在hiNPC中给药72小时。报告了每个实验条件下的四种不同的生物复制。显示平均值±SE。单轨t吨-进行了测试****P（P）* ≤0.001. (B类)代表性的蛋白质印迹图像显示了总hnRNPL水平，将暴露于siRNA的hiNPC与*hnRNPL公司*（硅-C类)和控制（Si-*紧急停堆*). 每个条件下有两个代表性的生物复制。HSP90负荷控制检测到的总蛋白负荷量相当。(C类)图表中的条形图表示标准化hnRNPL蛋白水平，比较暴露于siRNA的hiNPC与*hnRNPL公司*（硅-C类)和控制（Si-*紧急停堆*). HnRNPL谱带在HSP90负荷控制下正常化。绘制了四个独立生物复制品的平均值±SE。T型-对两个平均人群进行了测试**P（P）* ≤0.05. (D类)维恩图表示以下呈现异常剪接的基因之间的重叠*第8页*siRNA-介导的hnRNPL减少（电穿孔后72小时）后，抑制和基因表达改变AS事件。SUPA检测到AS事件。每个条件下的基因数量都会显示出来。交叉口的富集显著性通过Fisher精确检验计算，并用颜色表示。彩色编码键：–log10(*P（P）*-值）。这个*P（P）*-报告价值和比值比。(E类)堆叠条形图表示SUPA在hiNPC中检测到的473个差异AS事件*hnRNPL公司*按事件类型分布。事件类型：SE，跳过的事件；RI，保留内含子；MX，混合事件；A3，备选方案3′；A5，备选方案5′；AF，选择性第一外显子；AL，选择性最后外显子。(F类)条形图表示GO生物过程和KEGG通路术语在SUPA检测到的AS事件改变基因中显著丰富*第8页*和*hnRNPL公司*抑制（D中的交点）。钢筋根据调整后的尺寸进行订购*P（P）*-值（单位：log10）；这个x个-轴表示每个术语的丰富基因数。(**G公司**)CHD8在AS的转录起始、延伸和调节中发挥作用。为解释CHD8在启动子/增强子和AS调节中的作用而提出的分子机制示意图（图见BioRender网站）。CHD8可能通过稳定RNA桥（红色发夹）与hnRNPL相互作用。因此，CHD8/hnRNPL关联可能也招募介体复合物（106），可能稳定增强子/启动子环和转录起始。然而，hnRNPL在延长RNAPII时也与SETD2紧密相互作用，因此在RNA加工和AS的调节中涉及CHD8。通过比较CHD8和SETD2 MS实验[我们的数据和（39）]，出现了许多其他hnRNP相互作用物，通过延长RNAPI在SETD2、hnRNP和CHD8之间提供了功能联系，具有调节拼接机械的功能后果。差异选择性剪接事件可以通过CHD8/hnRNPL/SETD2复合体进行调制。

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CHD8的神经发育功能：新的见解和问题。
马萨诸塞州巴森。马萨诸塞州巴森。生物化学Soc Trans。2024年2月28日；52(1):15-27. doi:10.1042/BST20220926。生物化学Soc Trans。2024 PMID：38288845 免费PMC文章。审查。
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1. Iossifov I.、O'Roak B.J.、Sanders S.J.、Ronemus M.、Krumm N.、Levy D.、Stessman H.A.、Witherspoon K.T.、Vives L.、PattersonK.E.et公司所有。。从头编码突变对自闭症谱系障碍的贡献。自然。2014; 515:216–221.-项目管理咨询公司-公共医学
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1. O’Roak B.J.、Vives L.、Fu W.、Egertson J.D.、Stanaway I.B.、Phelps I.G.、Carvill G.、Kumar A.、Lee C.、AnkenmanK.et公司所有。。多重靶向测序确定自闭症谱系障碍中反复突变的基因。科学。2012; 338:1619–1622.-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] De Rubeis S.、He X.、Goldberg A.P.、Poultney C.S.、Samocha K.、Cicek A.E.、Kou Y.、Liu L.、Fromer M.、WalkerS.et公司所有。。自闭症患者突触、转录和染色质基因被破坏。自然。2014; 515:209–215.-项目管理咨询公司-公共医学

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[3] Iossifov I.、O'Roak B.J.、Sanders S.J.、Ronemus M.、Krumm N.、Levy D.、Stessman H.A.、Witherspoon K.T.、Vives L.、PattersonK.E.et公司所有。。从头编码突变对自闭症谱系障碍的贡献。自然。2014; 515:216–221.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Iossifov I.、O'Roak B.J.、Sanders S.J.、Ronemus M.、Krumm N.、Levy D.、Stessman H.A.、Witherspoon K.T.、Vives L.、PattersonK.E.et公司所有。。从头编码突变对自闭症谱系障碍的贡献。自然。2014; 515:216–221.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Neale B.M.、Kou Y.、Liu L.、Ma'ayan A.、Samocha K.E.、Sabo A.、Lin C.F.、Stevens C.、Wang L.S.、MakarovV.et公司所有。。自闭症谱系障碍外显子从头突变的模式和比率。自然。2012; 485:242–245.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Neale B.M.、Kou Y.、Liu L.、Ma'ayan A.、Samocha K.E.、Sabo A.、Lin C.F.、Stevens C.、Wang L.S.、MakarovV.et公司所有。。自闭症谱系障碍外显子从头突变的模式和比率。自然。2012; 485:242–245.-项目管理咨询公司-公共医学

[7] O'Roak B.J.、Deriziotis P.、Lee C.、Vives L.、Schwartz J.J.、Girirajan S.、Karakoc E.、Mackenzie A.P.、Ng S.B.、BakerC.et公司所有。。散发性自闭症谱系障碍的外显子序列测定确定了严重的从头突变。自然基因。2011; 43:585–589.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] O'Roak B.J.、Deriziotis P.、Lee C.、Vives L.、Schwartz J.J.、Girirajan S.、Karakoc E.、Mackenzie A.P.、Ng S.B.、BakerC.et公司所有。。散发性自闭症谱系障碍的外显子序列测定确定了严重的从头突变。自然基因。2011; 43:585–589.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] O’Roak B.J.、Vives L.、Fu W.、Egertson J.D.、Stanaway I.B.、Phelps I.G.、Carvill G.、Kumar A.、Lee C.、AnkenmanK.et公司所有。。多重靶向测序确定自闭症谱系障碍中反复突变的基因。科学。2012; 338:1619–1622.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] O’Roak B.J.、Vives L.、Fu W.、Egertson J.D.、Stanaway I.B.、Phelps I.G.、Carvill G.、Kumar A.、Lee C.、AnkenmanK.et公司所有。。多重靶向测序确定自闭症谱系障碍中反复突变的基因。科学。2012; 338:1619–1622.-项目管理咨询公司-公共医学

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