Down-regulation of hepatic CLOCK by PPARα is involved in inhibition of NAFLD

doi:10.1007/s00109-022-02279-z

.2023年2月；101(1-2):139-149.

doi:10.1007/s00109-022-02279-z。 Epub 2022年12月17日。

PPARα下调肝时钟参与NAFLD的抑制

贾洛^#¹, 郑燕^#¹, 戴满云¹, 徐丽萍¹, 张皓月¹, 杨曦¹, 杨Julin², 瞄准刘^三

附属机构

¹宁波大学医学院，宁波，中国。
²宁波健康科学院，宁波，中国。
^三宁波大学医学院，宁波，中国。liuaming@nbu.edu.cn。

^#贡献均等。

PMID： 36527474
内政部： 10.1007/s00109-022-02279-z

PPARα下调肝时钟参与NAFLD的抑制

贾洛等。《分子医学杂志》（柏林）. 2023年2月.

.2023年2月；101(1-2):139-149.

doi:10.1007/s00109-022-02279-z。 Epub 2022年12月17日。

作者

贾洛^#¹, 郑燕^#¹, 戴满云¹, 徐丽萍¹, 张皓月¹, 杨曦¹, 杨Julin², 瞄准刘^三

附属机构

¹宁波大学医学院，宁波，中国。
²宁波健康科学院，宁波，中国。
^三宁波大学医学院，宁波，中国。liuaming@nbu.edu.cn。

^#贡献均等。

PMID： 36527474
内政部： 10.1007/s00109-022-02279-z

摘要

本研究旨在探讨核因子过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）在昼夜节律钟改变中的作用及其与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病的相关性。采用高脂饮食（HFD）处理的雄性野生型（WT）和Pparα-缺失（KO）小鼠，探讨Pparα和脂质饮食对昼夜节律的影响。用PPARα激动剂非诺贝特治疗WT、KO和PPARα-人源化（hPPARα）小鼠，以揭示hPPARα对昼夜节律运动输出周期kaput（CLOCK）下调的依赖性。设计小鼠模型和肝细胞实验，验证PPARα在体内外下调时钟和脂质积累中的作用。喂食45%HFD的小鼠产生最强的NAFLD，而在WT小鼠中受到抑制。发现WT小鼠的活动节律与正常饮食和HFD的KO小鼠不同。HFD降低了WT和KO小鼠肝脏（而非下丘脑）的核心昼夜节律因子CLOCK。更有趣的是，非诺贝特剂量依赖性的基础PPARα和激活的PPARα下调了肝脏CLOCK。因此，依赖PPARα活性的CLOCK下调与肝细胞脂质代谢的抑制有关。基础PPARα下调肝时钟有助于耐受NAFLD的发展。激活的PPARα对时钟的抑制与PPARα激动剂对NAFLD的抑制有关。关键信息：•PPARα抑制HFD诱导的NAFLD发展。•在NAFLD模型中PPARα介导的昼夜节律和肝脏昼夜因子CLOCK的改变基础PPARα下调肝时钟有助于耐受NAFLD的发展激活的PPARα对CLOCK的抑制参与了PPARα激动剂对脂肪肝疾病的治疗作用。

关键词：时钟；昼夜节律；脂质积累；NAFLD；PPARα。

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