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。2022年12月13日；41(11):111800.
doi:10.1016/j.celrep.2022.111800。

低氧诱导小RNA的跨代表观遗传

西蒙·袁旺（Simon Yuan Wang） 1, 凯瑟琳·金 2, 扎克·克拉普尔兹·奥布朗 三, 爱琳·莱文 2, 安妮·伊丽莎白·多德森 4, 斯科特·G·肯尼迪 4, 柴姆·切尔诺夫 三, 埃里克·利伯曼·格里尔 5
附属公司

低氧诱导小RNA的跨代表观遗传

西蒙·袁旺（Simon Yuan Wang）等人。 单元格代表。 。

摘要

动物能够感知并适应氧气可用性的降低，但祖先的缺氧暴露是否以及如何在正常氧饲养的后代中引发表型后果尚不清楚。我们表明，低氧导致秀丽隐杆线虫的脂质代际减少和生育能力代际降低。这些表观遗传表型的传递依赖于抑制性组蛋白修饰酶和精氨酸HRDE-1。喂食从低氧处理过的蠕虫中提取的朴素秀丽线虫小RNA足以诱发生育缺陷。此外，内源性小干扰RNA F44E5.4/5在代际间上调，以应对缺氧，用F44E5.4/5双链RNA（dsRNA）浸泡原始常氧饲养的秀丽线虫足以诱导代际生育缺陷。最后，我们证明标记的F44E5.4/5 dsRNA本身是从父母传给孩子的。我们的结果表明，小RNA对环境有反应，足以将父母的非遗传信息传递给他们幼稚的孩子。

关键词：秀丽线虫；CP：分子生物学；F44E5.4/5；HRDE-1；菌粒；缺氧；小RNA；跨代表观遗传。

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利益冲突声明

利益声明作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1。
图1.缺氧导致代际血脂降低和代际生育率降低秀丽线虫
（A） 跨代缺氧方案秀丽线虫父母（P0）一代接触0.1%的O2在L4期持续16小时，然后恢复正常氧供后代使用。（B） 低氧延长了亲代（P0）的寿命（p<0.0001），但对祖先暴露在低氧环境中的幼稚常氧饲养后代（F1）则没有延长寿命。统计数据见表S1。（C和D）通过油红O染色评估缺氧诱导代际血脂降低。（C） 年轻人的代表性图像秀丽线虫暴露24小时后观察到P0的生成，并恢复到常压状态。比例尺，10μm。（D） 油红O染色定量显示脂肪含量代际降低。每个彩色编码点代表一个单独的实验，用约30条蠕虫进行三次，每列代表平均值±SEM。***p<0.001，通过Fisher组合概率测试进行评估。（E） 低氧导致P0、F1和F2代的跨代生育缺陷。每列代表9-11个独立实验的平均值±SEM。每个颜色编码的点代表一个单独的实验，一式三份，每个盘子大约有10个蠕虫****p<0.0001，纳秒经费希尔联合概率检验，p>0.05。（F） 低氧降低P0低氧处理后代和F1和F2低氧饲养后代生殖系中粗线期和二倍体细胞核的数量。每列代表约13–15条蠕虫的平均±SD*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，纳秒经非配对t检验，p>0.05。ns，不显著。另请参见图S1和表S1。
图2。
图2：低氧对幼稚常氧饲养后代的基因表达和组蛋白甲基化产生代际和跨代影响
（A） 转录子的一个子集是代际和跨代的错误调节，以应对父母的缺氧暴露。热图显示日志2各代样本的预期计数的CPM（百万计数）。表S2列出了失调基因。（B） 维恩图揭示了对父母P0低氧暴露反应的失调基因亚群，这些基因亚群是代际（F1）失调或代际（F2）失调，尽管是在常氧条件下饲养的。（C） 根据Benjamini-Hochberg多重测试调整评估，遗传失调基因的基因本体分析显示RNA和组蛋白结合基因上调，氧结合和化学感觉行为基因下调，上下面板的错误发现率（FDR）<0.05。（D） 热图关注参与小RNA调节和染色质调节的基因的跨代表达，揭示了代际和跨代错误调节的酶。这些值用对数（CPM+1）进行标准化，并表示为每代人缺氧和常压之间的倍数变化。（E） 基因组浏览器快照显示跨代增长hrde-1型表达和代际减少jmjd-3.2标准表达对父母缺氧暴露的反应。（F） H3K4me3、H3K9me2、H3K9me3和H3K27me3的组蛋白甲基化在亲代或代际缺氧反应中增加，这是通过对三个重复生物中进行的三个独立的western blotting实验进行量化评估的。每列代表平均值±SEM。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，纳秒经非配对t检验，p>0.05。图S2G显示了一个实验的代表性蛋白质印迹。另请参见图S2和表S2。
图3。
图3跨代生育缺陷的遗传取决于精氨酸HRDE-1和抑制性染色质修饰酶
（A） WT蠕虫表现出对亲代（P0）接触0.1%O的生育能力的跨代下降2在L4阶段持续16小时。此面板如图1E所示，此处显示以便于比较。（B） H3K4me1/me2对于低氧诱导的生育缺陷的遗传是不必要的，因为第17集；套-30双突变蠕虫的行为类似于WT蠕虫。（C–E）sid-1号机组（C） ，设置-32（D） 、和金属-1（E） 突变蠕虫对低氧的反应表明，亲本P0代的生育能力没有降低。（F和G）hrde-1型（F） 和jmjd-3.2标准（G） 突变蠕虫在亲代P0中表现出对缺氧的反应而降低生育能力，但不能将这种表型传递给后代。每个点代表一个单独的实验，用10条蠕虫进行三次*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，纳秒经非配对t检验，p>0.05。每列代表平均值±SEM。（H）针对低氧诱导的生育表型筛选的遗传突变体表显示了对跨代传播不必要的基因(设置-17和套-30)，是父母代低氧反应的初始需要(jmjd-3.1、nrde-2、sid-1、set-32、sago-2、metr-1、和F57G12.1型)，对父母生育率降低是不必要的，但需要将降低的生育率传递给幼稚的常氧饲养后代(hrde-1、jmjd-3.2、mes-2+/−,meg-3，设置-25、和林-41). 图S3A–S3H中显示了本图中未显示的突变体。
图4。
图4：小RNA足以传递缺氧信号，并且在对父母缺氧的反应中跨代失调
（A） 低氧暴露计划、RNA提取和向幼稚常氧饲养的蠕虫喂食特定类别的RNA。（B） 喂食从低氧处理过的蠕虫中提取的小RNA（<200 nt），而不是大RNA（>200 nt）足以降低正常氧饲养的蠕虫的繁殖能力。每个彩色编码点代表一个单独的实验，每10条蠕虫分三次进行**p<0.01，纳秒经非配对t检验，p>0.05。每列表示一式三份的四个独立实验的平均值±SEM。（C） 父母缺氧时基因表达失调的传递依赖于hrde-1型如WT和hrde-1型变异蠕虫。WT蠕虫的基因表达也显示在图2A中。标签和比例尺显示在（D）的底部面板。（D） 22G-RNAs对父母缺氧反应的失调传递依赖于hrde-1型如WT和hrde-1型变异蠕虫。（E和F）文氏图显示可遗传的上调基因在csr-1型-结合靶点（E），而可遗传下调的基因富集hrde-1型-绑定目标（F）。（G） 缺氧诱导的22G-RNA及其靶mRNA的失调依赖于hrde-1型。此散点图表示日志2WT蠕虫（绿点）中22G-RNA及其靶mRNA（每个由一个圆点表示）相对于常氧的缺氧倍数变化hrde-1型变异蠕虫（紫色圆点）。根据是否报告目标绑定到CSR-1（圆圈）或蠕虫特有的参数，进一步细分目标(瓦戈牌汽车)（三角形）。（H） 22G-RNA的核密度图显示，一小部分22G-RNA继续表现出对父母缺氧的跨代调节障碍，22G-RNA调节障碍依赖于hrde-1。.（一）F44E5.4/5型显示hrde-1型-父母缺氧导致基因表达依赖性下降，而内源性siRNAs针对F44E5.4/5型表现出对父母缺氧反应的表达增加。这是RNA-seq和小RNA-seq的代表性基因组浏览器快照，以显示22G-RNAs和靶mRNAs之间的相互关系以及hrde-1型这些RNA的依赖性。另请参见图S4。
图5。
图5。。F44E5.4/5英镑dsRNA足以诱发可遗传的生育缺陷，并从父母传给后代
（A） 热图显示了一组小RNA在不同世代间对父母缺氧反应的相对失调。（B） 将正常氧饲养的幼稚蠕虫浸泡在dsRNA中mir-237型和F44E5.4/5型导致生育缺陷。（C） 双亲被dsRNA浸透的F1后代F44E5.4/5型保留生育缺陷。每个点代表约10个蠕虫的生物复制。（D和E）mir-237型通过基因敲除证明，缺氧导致生育能力下降是必需的密尔-237（D） 或安他戈米尔微量注射（E）。每个彩色编码点代表一个单独的实验，用10条蠕虫进行三次*p<0.05，**p<0.01，纳秒经非配对t检验，p>0.05。每列代表平均值±SEM。（F）浸泡在体外-转录和菁-3-标记的dsRNAF44E5.4/5英镑显示与浸水对照相比生育率降低。每个点代表约10个蠕虫的生物复制。每列代表平均值±标准偏差。（G）微量注射Cy3（Cy3）-直接针对标记的dsRNAF44E5.4/5型在里面glh-1:：GFP转基因成虫会传播到胚胎，而Cy3-UTP或Cy3-标记的dsDNA不会传播。（H） 幼虫期4（L4）墨西哥-3:：GFP喂食Cy3标记的dsRNA的转基因蠕虫F44E5.4/5型揭示了这种特异性dsRNA被传递给后代，并定位于胚胎的前部。MEX-3以前被证明是P颗粒的一种成分，主要富集于双细胞胚胎的后部。。另请参见图S5。
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