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.2022年10月26日；23(21):12944.
doi:10.3390/ijms232112944。

补镁联合振动调节巨噬细胞极化通过PI3K/Akt/mTOR信号通路减轻肌肉萎缩

灿翠 1, 郑元宝 1, 西蒙·权浩（Simon Kwoon Ho Chow） 1, 罗纳德·曼·杨黄 1, 艾尔萨·韦尔奇 2, 凌琴 1, 永海祥 1
附属机构

补镁联合振动调节巨噬细胞极化通过PI3K/Akt/mTOR信号通路减轻肌肉萎缩

灿翠等。 国际分子科学杂志. .

摘要

肌萎缩是一种与年龄相关的老年综合征，其特征是肌肉质量和功能逐渐丧失。低强度高频振动（LMHFV）有利于骨骼肌的结构和功能结果，而镁（Mg）是与骨骼肌质量和强度指数更好相关的辅助因子。我们假设LMHFV、Mg及其组合能够抑制衰老加速小鼠P8（SAMP8）小鼠和C2C12成肌细胞的炎症和肌萎缩，通过PI3k/Akt/mTOR途径促进肌生成。结果表明，镁治疗和LMHFV可显著降低炎症表达（C/EBPα和LYVE1），并在4个月时调节CD206阳性M2巨噬细胞群。镁处理对FOXO3、MuRF1和MAFbx mRNA表达也有显著抑制作用。联合用药对抑制I型纤维萎缩具有协同作用，在肌肉减少期间IGF-1、MyoD、MyoG mRNA（p<0.05）和pAkt蛋白表达（p<0.0001）显著升高。体外抑制PI3K/Akt和mTOR可消除对肌管形成的增强作用，并抑制MRF mRNA和p85、Akt、pAkt及mTOR蛋白的表达。本研究表明，PI3K/Akt/mTOR通路是LMHFV和Mg增强肌肉再生和抑制atogene上调的主要调节机制。

关键词：LMHFV；PI3K/Akt/mTOR通路；萎缩；巨噬细胞；镁；肌肉减少。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图3
图3
治疗组SAMP8小鼠在不同时间点的肌力和功能（n=5）。(A类)抽搐力(B类)特定的抽搐力(C)破伤风和(D类)VIB组在治疗后第3个月的特异性抽搐力显著高于其他三组，而Mg组在治疗后第4个月的肌肉抽搐和强直收缩参数显著高于其他三组。在第2个月时未发现显著差异。(电子)第3个月时，Mg组的握力显著高于其他组，第4个月时Mg+VIB组表现出明显更高的握力*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001和****第页< 0.0001. (F类)在第4个月的每个时间点，Mg处理和联合处理显示出比Con组更高的疲劳曲线和显著更高的疲劳力值。Mg组与Con组的比较：****第页< 0.0001. VIB组与Con组的比较：▴第页< 0.05, ▴▴第页<0.01，Mg+VIB组与Con组相比：#第页< 0.05, ##第页< 0.01.
图3
图3
治疗组SAMP8小鼠在不同时间点的肌力和功能（n=5）。(A类)抽搐力(B类)特定的抽搐力(C)破伤风和(D类)治疗后第3个月，VIB组的特定收缩力显著高于其他所有三组，而Mg组在第4个月的肌肉收缩和强直收缩参数显著高于其他三组。在第2个月时未发现显著差异。(电子)第3个月时，Mg组的握力显著高于其他组，第4个月时Mg+VIB组表现出明显更高的握力*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001和****第页< 0.0001. (F类)在第4个月的每个时间点，与Con组相比，Mg治疗和联合治疗组的疲劳曲线更高，疲劳力值也显著更高。Mg组与Con组的比较：****第页< 0.0001. VIB组与Con组的比较：▴第页< 0.05, ▴▴第页<0.01，Mg+VIB组与Con组相比：#第页< 0.05, ##第页< 0.01.
图4
图4
治疗后第4个月，对不同组的炎症标记物和M1/M2巨噬细胞进行免疫组织化学染色。白色箭头表示阳性区域。(A类)10个月时，Mg组的C/EBPα染色阳性区域明显低于Con组(第页< 0.01). VIB组和Mg+VIB组C/EBPα阳性面积均低于Con组，无显著性差异。(B类)所有治疗组的CD206阳性区域均显著低于Con组。(C)F4/80阳性区在各组间无明显变化。(D类)在10个月时，VIB、Mg和Mg+VIB组的LYVE1阳性区域显著低于Con组。(电子)VIB组和Mg组PAX7阳性细胞数显著高于Con组。(F类)C/EBPα、CD206、F4/80、LYVE1阳性面积和PAX7阳性细胞数的定量结果。比例尺：10μm*第页< 0.05, **第页<0.01，以及****第页<0.0001，n=5-10。
图4
图4
治疗后第4个月，对不同组的炎症标记物和M1/M2巨噬细胞进行免疫组织化学染色。白色箭头表示阳性区域。(A类)10个月时，Mg组的C/EBPα染色阳性区域明显低于Con组(第页< 0.01). VIB组和Mg+VIB组C/EBPα阳性面积均低于Con组，无显著性差异。(B类)所有治疗组的CD206阳性区域均显著低于Con组。(C)F4/80阳性区在各组间无明显变化。(D类)在10个月时，VIB、Mg和Mg+VIB组的LYVE1阳性区域显著低于Con组。(电子)VIB组和Mg组PAX7阳性细胞数显著高于Con组。(F类)C/EBPα、CD206、F4/80、LYVE1阳性区和PAX7阳性细胞数的定量结果。比例尺：10μm*第页< 0.05, **第页<0.01，以及****第页<0.0001，n=5-10。
图5
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不同时间点对SAMP8小鼠肌肉肥大和萎缩的治疗作用。(A类–C)在第2、3和4个月，不同治疗组IGF-1、MyoD、MyoG、Myf5和Myf6 mRNA的表达。(D类)在第4个月，VIB组的MuRF1和MAFbx mRNA表达水平显著低于Con组。(电子,F类)第2、3和4个月mTOR、PI3K-p85、Akt、pAkt，p70-S6K、EIF4EBP1、MyoD和GAPDH蛋白表达的Western blots*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001和****第页<0.0001，n=3。
图5
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不同时间点对SAMP8小鼠肌肉肥大和萎缩的治疗作用。(A类–C)在第2、3和4个月，不同治疗组IGF-1、MyoD、MyoG、Myf5和Myf6 mRNA的表达。(D类)第4个月时，VIB组的MuRF1和MAFbx mRNA表达水平显著低于Con组。(电子,F类)第2、3和4个月mTOR、PI3K-p85、Akt、pAkt，p70-S6K、EIF4EBP1、MyoD和GAPDH蛋白表达的Western blots*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001和****第页<0.0001，n=3。
图6
图6
PI3k/Akt抑制剂（LY294002）和mTOR抑制剂（雷帕霉素）对C2C12细胞系的成肌细胞分化和肌管形成的影响。(A类)VIB、Mg和联合治疗组的肌管免疫荧光染色在形态学上与Con组不同。(B类)VIB组、Mg组和Mg+VIB组的肌管直径、肌管核数与Con组相比有显著性差异。(C,D类)抑制剂组显示出明显较小的肌管直径和肌管核数。比例尺：50μm*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001和****第页<0.0001，n=10-15。
图6
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PI3k/Akt抑制剂（LY294002）和mTOR抑制剂（雷帕霉素）对C2C12细胞系的成肌细胞分化和肌管形成的影响。(A类)VIB、Mg和联合治疗组的肌管免疫荧光染色在形态学上与Con组不同。(B类)VIB、Mg和Mg+VIB组的肌管直径、肌管细胞核数与Con组相比有显著差异。(C,D类)抑制剂组显示出明显较小的肌管直径和肌管核数。比例尺：50μm*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001和****第页<0.0001，n=10-15。
图7
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使用抑制剂对C2C12成肌细胞系中肌生成、促甲状腺激素基因mRNA表达和PI3K/Akt/mTOR通路的治疗作用。(A类)MRF和atrogenes的热图显示(B类)与Con组相比，VIB组和Mg组均能显著提高Myf5 mRNA的相对表达水平。VIB组和Mg+VIB组对Myf6 mRNA表达的增加作用与Con组相似。(C)抑制剂组显著降低了Myf5和MyoG的表达。(D类,电子)体外不同治疗组中mTOR、PI3K-p85、Akt、pAkt和GAPDH蛋白表达的Western blot*第页< 0.05, **第页<0.01和***第页<0.001，n=3-5。
图7
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使用抑制剂对C2C12成肌细胞系中肌生成、促甲状腺激素基因mRNA表达和PI3K/Akt/mTOR通路的治疗作用。(A类)MRF和atrogenes的热图显示(B类)与Con组相比，VIB组和Mg组均能显著提高Myf5 mRNA的相对表达水平。VIB组和Mg+VIB组对Myf6 mRNA表达的增加作用与Con组相似。(C)抑制剂组显著降低了Myf5和MyoG的表达。(D类,电子)体外不同治疗组中mTOR、PI3K-p85、Akt、pAkt和GAPDH蛋白表达的Western blot*第页< 0.05, **第页<0.01和***第页<0.001，n=3-5。
图1
图1
通过双能X大鼠吸收法（DXA）和SAMP8小鼠血清镁浓度测定的体重参数。(A类)从第2个月到第4个月，Con组的血清镁水平呈下降趋势，并且在第4个月中，Mg组的血镁浓度显著高于Con组。(B类)瘦质量模式下的典型DXA图像。(C)精益质量(D类)贫质量百分比(电子)阑尾瘦质量和(F类)治疗后第2、3和4个月，各组SAMP8小鼠的阑尾瘦质量百分比。第4个月时，Mg组的瘦体重显著高于Con组。在第2个月，与Con组相比，Mg+VIB组显示出显著更高的瘦质量/百分比和阑尾瘦质量/比例，与Con组相比，VIB组在第3个月的质量/百分比和阑尾瘦肉质量/百分比显著升高，而在第4个月的瘦肉质量百分比和瘦肉质量百分率显著升高*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001，n=3-5。
图2
图2
治疗后第2、3、4个月各组肌纤维（肌球蛋白重链表达）的免疫组化染色。(A类)在第2、3和4个月时，腓肠肌的I型肌纤维（蓝色）、IIa型肌纤维（绿色）和IIb型肌纤维（红色）。(B类–D类)I型、IIa型和IIb型CSA以及不同治疗组在第2个月、第3个月和第4个月的面积百分比。比例尺：100μm*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001和****第页<0.0001，n=5-10。
图2
图2
治疗后第2、3、4个月各组肌纤维（肌球蛋白重链表达）的免疫组化染色。(A类)2个月、3个月和4个月腓肠肌的I型肌纤维（蓝色）、IIa型肌肉纤维（绿色）和IIb类肌纤维（红色）。(B类–D类)I型、IIa型和IIb型CSA以及不同治疗组在第2个月、第3个月和第4个月的面积百分比。比例尺：100μm*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001和****第页<0.0001，n=5-10。
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