Post-endotoxin exposure-induced lung inflammation and resolution consequences beneficially impacted by lung-delivered IL-10 therapy

doi:10.1038/s41598-022-22346-2

。2022年10月15日；12(1):17338.

doi:10.1038/s41598-022-22346-2。

肺递送IL-10治疗对内毒素暴露后诱导的肺部炎症和消退后果产生有益影响

吉尔·A·普尔¹, 罗希特·高拉夫², 亚伦·施瓦布², 艾米·尼尔森², 安吉拉·格里森², 黛布拉·隆伯格^2 三, 托德·怀亚特^2 三 4

附属公司

¹内布拉斯加州大学医学中心医学院内科，美国东北部奥马哈。japoole@unmc.edu。
²内布拉斯加州大学医学中心医学院内科，美国东北部奥马哈。
^三内布拉斯加州-爱荷华州西部医疗保健系统退伍军人事务研究服务中心，美国东北部奥马哈。
⁴环境、农业和职业卫生部, 内布拉斯加州大学医学中心公共卫生学院，美国东北部奥马哈。

PMID： 36243830
预防性维修识别码： PMC9569365型
内政部： 10.1038/s41598-022-22346-2

肺递送IL-10治疗对内毒素暴露后诱导的肺部炎症和消退后果产生有益影响

吉尔·A·普尔等人。科学代表。 2022。

。2022年10月15日；12(1):17338.

doi:10.1038/s41598-022-22346-2。

作者

吉尔·A·普尔¹, 罗希特·高拉夫², 亚伦·施瓦布², 艾米·尼尔森², 安吉拉·格里森², 黛布拉·隆伯格^2 三, 托德·怀亚特^2 三 4

附属公司

¹内布拉斯加州大学医学中心医学院内科，美国东北部奥马哈。japoole@unmc.edu。
²内布拉斯加州大学医学中心医学院内科，美国东北部奥马哈。
^三内布拉斯加州-爱荷华州西部医疗保健系统退伍军人事务研究服务中心，美国东北部奥马哈。
⁴环境、农业和职业卫生部, 内布拉斯加州大学医学中心公共卫生学院，美国东北部奥马哈。

PMID： 36243830
预防性维修识别码： PMC9569365型
内政部： 10.1038/s41598-022-22346-2

摘要

虽然肺部疾病通常是由长期接触引起的，但即使是强烈的一次性接触也可能导致长期后果。内毒素是一种普遍存在的环境/职业炎症因子，常用于模拟气道炎症。使用小鼠模型，描述了大剂量吸入性脂多糖（LPS，10-100μg）暴露2周后恢复肺部稳态的情况。LPS诱导快速体重减轻，释放促炎介质，炎症细胞内流，活化巨噬细胞CD11c持续时间延长⁺CD11b型⁺和招募/过渡CD11c^整数CD11b型⁺单核-巨噬细胞存活2周。接下来，在LPS（10μg）暴露2天后，气管内给予肺递送的重组（r）白细胞介素（IL）-10 3个剂量，开始于5小时。IL-10治疗减少了脂多糖诱导的体重减轻和血糖水平升高。然而，LPS诱导的支气管肺泡灌洗气道液细胞内流无差异，rIL-10治疗可减少总肺细胞浸润（37%）。在LPS暴露后，rIL-10显著降低了灌洗液和肺匀浆中肿瘤坏死因子-α（分别减少88%和93%）、IL-6（分别减少98%和94%）、CXCL1（减少66%和75%）和CXCL2（减少47%和67%）的水平。LPS诱导招募的单核巨噬细胞（CD11c^整数CD11b型⁺)rIL-10降低了68%。相应地，LPS诱导的肺组织CCR2⁺rIL-10可减少炎性单核巨噬细胞。LPS诱导的肺中性粒细胞、淋巴细胞亚群、胶原蛋白含量和波形蛋白表达也降低。这些发现支持了研究解决过程对意外环境/职业生物危害暴露后治疗发展的重要性。在急性、高剂量吸入性LPS暴露后，短期、肺递送rIL-10有利于加快炎症恢复过程。

PubMed免责声明

利益冲突声明

JAP获得了阿斯利康的研究支持（无资金），并参与了武田和葛兰素史克的临床研究，均与本项目无关。TAW、RG、AS、AJN、AG、DJR没有任何竞争利益需要申报。

数字

图1
一次性吸入暴露于高剂量LPS后气道炎症终点的正常稳态恢复趋势。C57BL/6小鼠用100 ug LPS治疗一次，在不进行额外治疗的情况下恢复至一周。线形图描述了LPS引起的重量变化过程中SEM条的平均值(A类)，气道细胞流入(B类)，以及支气管肺泡灌洗液（BALF）中促炎TNF-⍺、IL-6和CXCL1（中性粒细胞趋化剂）、抗炎药（IL-10）和两调节蛋白（AREG）的水平。N个 = 24只小鼠（4只/时间点）。与生理盐水/基线相比的统计显著性表示为*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，****磅 < 0.0001.

图2
一次性吸入暴露于高剂量LPS后，肺细胞浸润的正常稳态恢复趋势会随着时间的推移而改变。清除碎片、双重物和活体CD45门控后通过流式细胞术测定肺细胞数量 + 细胞（%人口乘以总肺细胞）。折线图描绘了总肺细胞随时间的SEM条平均值(A类)和肺单核细胞/巨噬细胞亚群(B类). (C类)肺单核细胞/巨噬细胞亚群的门控策略：1：肺泡巨噬细胞CD11c⁺CD11b型^低，2：活化巨噬细胞CD11c⁺CD11b型^你好，3：转化单核细胞/巨噬细胞CD11ci^纳特CD11b型^你好，4：单核细胞CD11b^你好CD11c公司^-排除中性粒细胞后。(D类)赖氨酸6G⁺中性粒细胞，以及(E类)淋巴细胞群显示。N个 = 24只小鼠（4只/时间点）。与生理盐水/基线相比的统计显著性表示为*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001.

图3
灌注rIL10治疗可加速一次性LPS暴露后全身和气道炎症事件的恢复。(A类)实验设计示意图（使用BioRender.com创建）。(B类)线形图描述了重量随时间变化的SEM条形平均值。散点图描述了第3天与基线相比，各治疗组之间体重变化百分比的SEM条平均值(C类)，血糖水平(D类)，血清戊状腺素-2水平(E类)、血清IL-6水平(F类). 支气管肺泡灌洗液（BALF）中的细胞总流入量(**G公司**). ELISA法测定BALF气道炎症标志物水平(**H（H）**)和肺匀浆(我)BALF和肺匀浆IL-10水平(J型). N个 = 7（车辆）和N = 来自2次实验运行的8只（rIL-10）小鼠/组。用星号表示的统计显著性（*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，****磅 < 0.0001）。

图4
一次性LPS暴露后的灌注rIL10治疗可调节特定的肺单核细胞/巨噬细胞数量。(A类)散点图描述了LPS（10μg）暴露后，载体与rIL-10治疗组的总肺细胞的平均值（SE条）。(B类)治疗组间肺巨噬细胞/单核细胞亚群门的代表性图像：1：肺泡巨噬细胞CD11c⁺CD11b型^低，2：活化巨噬细胞CD11c⁺CD11b型^你好，3：转化单核细胞/巨噬细胞CD11ci^纳特CD11b型^你好，4：单核细胞CD11b^你好CD11c公司^-排除碎片、双重物、死细胞、CD45后^-细胞和中性粒细胞（补充图1）。活CD45中单核细胞/巨噬细胞亚群的百分比⁺散点图描绘肺细胞(C类). 然后将该百分比乘以计数的肺细胞总数，以表示这些亚群的数量(D类). N个 = 7（车辆）和N = 来自2次实验运行的8只（rIL-10）小鼠/组。统计显著性用星号表示（**p < 0.01，***p < 0.001).

图5
一次性接触LPS后，肺给予rIL10治疗，调节中性粒细胞和淋巴细胞肺细胞数量。A、散点图用SE条表示活CD45中性粒细胞和淋巴细胞的百分比平均值⁺肺细胞。其次，中性粒细胞和淋巴细胞肺细胞百分比乘以总肺细胞(B）补充图1所示的选通策略。N个 = 7（车辆）和N = 来自2次实验运行的8只（rIL-10）小鼠/组。用星号表示的统计显著性（*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001).

图6
rIL-10治疗可减轻肺部炎症，CCR2 + 炎性单核细胞和MPO + 一次性高剂量LPS暴露后的中性粒细胞。治疗组和假手术组（生理盐水对照组）的代表性H&E染色肺切片图像(A类)半定量肺部炎症评分(B类)如图所示。CCR2染色肺组织的共焦图像⁺炎症单核细胞/巨噬细胞（绿色）(C类)和髓过氧化物酶（MPO）⁺中性粒细胞（红色）(E类)细胞核DAPI染色（蓝色）和CCR2积分密度(D类)和MPO(F类)每只小鼠定量。每个鼠标每个切片的单个值平均为8到10个图像。统计显著性与假手术（####p < 0.0001）。星号（*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001). 线标度为100μm。

图7
在一次性高剂量LPS暴露后，rIL-10治疗可降低肺胶原蛋白和波形蛋白的表达。治疗组和假手术组（生理盐水对照组）的代表性Masson三色肺切片图像(A类)用去卷积三色图像的积分密度作为胶原蛋白含量的测量(B类)如图所示。肺组织波形蛋白染色的共焦图像（绿色）(C类)细胞核DAPI染色（蓝色）和波形蛋白积分密度(D类)每只小鼠定量。每个鼠标每个部分的单个值平均为8到10个图像。统计显著性与假手术（####p < 0.0001）。星号（****p < 0.001). 线刻度为100μm。

图8
肺递送rIL-10治疗对急性脂多糖诱导的气道炎症后果的影响示意图。LPS暴露后诱导的肺促炎细胞因子/趋化因子释放与肺单核细胞巨噬细胞亚群（CD11c）的相应招募^整数CD11b型⁺)和/或CCR2 + rIL-10治疗可减少单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞（由BioRender.com创建）。

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[8] Kim KH、Kabir E、Jahan SA。气载生物气溶胶及其对人类健康的影响。J.环境。科学。（中国）2018年；67:23–35. doi:10.1016/j.jes.2017.08.027。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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