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.2022年8月18日；4(11):100561.
doi:10.1016/j.jep.2022.100561。 eCollection 2022年11月。

胆汁酸合成抑制是原发性硬化性胆管炎发病过程中的一个转折点

佩德·鲁斯特·恩·布拉德兰 1 2 三, 凯·马库斯·施耐德 4 5, 安妮卡·伯奎斯特 6, 安东尼奥·莫里纳罗 7 8, 安妮塔·洛夫格伦·桑德布鲁姆 9, 马库斯·亨利克森 7, 汤姆·海明·卡尔森 1 2 三 10, 梅特·维斯特豪斯 1 11, 克里斯蒂安·特劳特温 4, 约翰内斯·罗克桑德·霍夫 1 2 三 10, 汉斯·乌尔里希·马尔绍尔 7 8
附属公司

胆汁酸合成抑制是原发性硬化性胆管炎发病过程中的一个转折点

佩德·鲁斯特·恩·布拉德兰等。 JHEP代表. .

摘要

背景和目标：Farnesoid X受体（FXR）激动剂和成纤维细胞生长因子19（FGF19）类似物抑制胆汁酸合成，并正在研究其在胆汁淤积性肝病中的潜在疗效。我们调查了两个未接受此类治疗的原发性硬化性胆管炎（PSC）独立人群的胆汁酸合成是否与预后相关。

方法：在发现和验证队列中，对330名PSC患者和100名健康献血者的血液样本中的胆汁酸和7α-羟基-4-胆固醇-3-酮（C4）浓度进行了测量。我们使用预定义的多变量Cox比例风险模型评估C4的预后价值，以预测无肝移植存活率，并评估其在验证队列中的表现。

结果：胆汁酸合成标记物C4与总胆汁酸呈负相关。胆汁酸合成被完全抑制的患者总胆汁酸显著升高，无肝移植生存期短。在多变量模型中，C4减少50%对应于发现（调整后危险比[HR]=1.24，95%CI 1.06-1.43）和验证（调整后HR=1.23，95%CI 1.03-1.47）队列中肝移植或死亡的危险增加。将C4添加到已确定的风险评分中可以增加预测未来事件的价值，并且预测的生存概率在外部得到了很好的校准。熊去氧胆酸治疗对胆汁酸合成没有明显影响。

结论：胆汁酸蓄积与胆汁酸合成相关抑制在晚期PSC患者中明显，并与无移植存活率降低相关。在一部分患者中，胆汁酸合成可能被抑制到一个临界点以上，在此临界点上，任何进一步的药物抑制都可能无效。PSC中患者分层和临床试验纳入标准的含义值得进一步调查。

铺设总结：我们通过测量原发性硬化性胆管炎（PSC）患者血液中代谢物C4的水平表明，肝脏中胆汁酸的低生成预示着更快速地发展为严重疾病。许多PSC患者似乎已经完全抑制了胆汁酸的生成，因此，旨在减少胆汁酸生成的现有药物和新药物对他们来说可能都是徒劳的。我们建议C4作为一种测试，以发现那些可能对这些治疗有反应的人。

关键词：7α-羟基-4-胆固醇-3-酮；AOM，阿姆斯特丹——牛津模式；顶端钠依赖性胆汁酸协同转运蛋白；胆道疾病；补体第四成份；C4，7α-羟基-4-胆固醇-3-酮；CYP7A1，细胞色素P450家族7亚科A成员1；胆汁淤积；胆汁淤积性肝病；FGF19、成纤维细胞生长因子19；FXR，法尼类X受体；GUDCA，糖醛酸脱氧胆酸；HR、危害比；IBAT，回肠胆汁酸转运蛋白；肝移植；无肝移植存活率；终末期肝病模型；PBC，原发性胆管炎；原发性硬化性胆管炎；STROBE，加强流行病学观察研究的报告；TUDCA，牛磺脱氧胆酸；熊去氧胆酸；UPLC-MS/MS、超高效液相色谱-串联质谱；熊去氧胆酸；c指数，一致性指数；肝脏。

PubMed免责声明

利益冲突声明

JRH报告称，其从诺华公司和奥克拉健康公司获得了咨询费，从罗氏公司获得了讲座酬金，从Biogen公司获得了研究资金，但这些都与这项工作无关。HUM报告称，其从Calliditas、Mirum和Zealand公司获得了咨询费，从Albireo公司获得了讲座酬金，但这些都与这项工作无关。MV报告收到西门子Healthineers and Intercept的讲座酬金，但这些酬金均与本次工作无关。请参阅随附的ICMJE披露表以了解更多详细信息。

数字

无
图形摘要
图1
图1
胆汁淤积症对胆汁酸合成的抑制在PSC中很明显。（A和B）发现（n=191）和验证（n=139）队列中健康对照组（n=100）和PSC患者的C4和总胆汁酸循环水平。每个类别都显示了单独的数据点、箱线图（白点表示中值）和概率密度。（C） C4和总胆汁酸的未转换双变量图，根据样本是否来自具有或不具有PSC和队列从属关系的个体进行着色。未显示C4>300 nmol/L的两个异常值。在右上角，相同的数据点绘制在日志上10-使用PSC为每个队列拟合平滑黄土线的转换轴。在右下角，估计的对数线性回归模型绘制在原始尺度上（放大以清晰显示），该原始尺度是从合并PSC患者的所有样本中生成的。调整后的R2对每个队列分别拟合的线性回归值进行缩进。C4，7α-羟基-4-胆固醇-3-酮；PSC，原发性硬化性胆管炎。
图2
图2
UDCA对胆汁酸介导的胆汁酸合成调节的有限明显作用。（A） 循环中总胆汁酸的浓度，按表型、队列和UDCA使用分组。（B） 循环UDCA和UDCA衍生胆汁酸相对于总循环胆汁酸的分数（UDCA富集；UDCA+isoUDCA+GUDCA+TUDCA/总胆汁酸）。中间值充实（IQR）标注在每个条的右侧。（C） 循环中C4的浓度，按表型、队列和UDCA使用分组。（D） 按队列归属和UDCA治疗状态分层的C4和总胆汁酸的双变量对数-对数图。配对样本之间的关联强度使用Spearman的等级相关性（r秒). C4，7α-羟基-4-胆固醇-3-酮；GUDCA，糖醛酸脱氧胆酸；TUDCA，牛磺脱氧胆酸；UDCA，熊去氧胆酸。
图3
图3
C4与无肝移植存活率相关。采用Kaplan–Meier方法计算（A）发现队列和（B）验证队列中PSC患者的无肝移植生存曲线。在发现队列中，根据C4四分位数确定的边界对患者进行分类。在这两个队列中，患者在10年随访时被审查。使用对数秩检验对存活分布进行比较(对值缩进）。显示了每个指示时间点的风险数字和审查数字。平滑的校准曲线说明了在（C）5年和（D）8年时间范围内，来自完整Cox模型（C4+Mayo PSC分数）的估计预测无事件概率与外部验证队列中观察到的无事件分数之间的一致性。45°虚线表示校准完美。预测的无事件概率的一维直方图显示在每个图的顶部，以说明其分布。C4，7α-羟基-4-胆固醇-3-酮；PSC，原发性硬化性胆管炎。
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