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.2022年11月22日；7（22）：e159491。
doi:10.1172/jci.insight.159491。

与严重球虫病相关的免疫遗传学

艾米·彭旭 1 2, 阿格涅斯卡·科尔泽尼奥斯卡 1, 辛西娅·阿吉拉尔 1, 顾景文 三, 埃里克·卡林斯 三, 安德鲁·奥勒 三, 陈刚（音译） 4, 格伦尼斯·雷诺索 1, 乔伊·戴维斯 1, 亚历山大教堂 5, 陶鹏 5, 凌日 4 6, 贾斯汀·布莱克 7 8, 德里克·J·贝斯 9, 伊桑·R·斯图尔特 9, 莎拉·沃尔德曼 9, 丹尼尔·鲍威尔 5 10, 法里巴·M·多诺万 5 11, 吉加五世·德赛 1, 尼玛·普拉迪 12 13, 黛布拉长期骄傲 14, 山中大辅 1 15, 塞尔吉奥·罗森茨威格 16, 朱莉·尼梅拉 16, 詹妮弗·斯托达德 16, 亚历山德拉·F·弗里曼 1, 克里斯塔·泽贝 1, 道格拉斯·B·库恩斯 14, 伊夫·阿卢西尔 12 13, 肯尼思·奥利维尔 17, 理查德·鲍彻 4, 希瑟·D·希克曼 1, 杰弗里·弗雷林格 5 10, 约书亚·费勒 18 19, 丽莎·舒比茨（Lisa F Shubitz） 5, 托马斯·勒托 1, 乔治·R·汤普森三世 9 20, 约翰·加尔吉亚尼 5 11, 米歇尔·斯利奥纳基斯 1, 史蒂文·霍兰德 1
附属公司

与严重球虫病相关的免疫遗传学

艾米·彭旭等。 JCI洞察力. .

摘要

播散性球虫病（DCM）是由球虫引起的，球虫是美国西南部和墨西哥特有的致病真菌。大约30%的感染者会生病，其中只有不到1%的人会发展成播散性疾病。为了解释为什么一些人允许传播，我们登记了扩张型心肌病患者并进行了全基因组测序。在一组67名扩张型心肌病患者中，有2名患者的STAT3突变为单倍体，67例患者中有34例出现β-葡聚糖传感和反应缺陷。与健康对照组相比，受损的CLEC7A和PLCG2变异体与PBMCβ-葡聚糖刺激的TNF-α生成受损有关。使用血统匹配的对照组，受损的CLEC7A和PLCG2变异体在DCM中过度表达，包括CLEC7AY238*和PLCG2R268W。111名扩张型心肌病患者的验证队列证实了PLCG2 R268W、CLEC7A I223S和CLEC7AY238*变异体。用DECTIN-1激动剂刺激转染细胞中的DUOX1/DUOXA1衍生过氧化氢[H2O2]。在发现和验证队列中，损害H2O2生成的杂合DUOX1或DUOXA1变异体的比例过高。扩张型心肌病患者的β-葡聚糖传感或反应受损，影响TNF-α和H2O2的生成。球虫识别受损和细胞反应降低与播散性球虫病相关。

关键词：真菌感染；遗传学；传染病；先天免疫；群体遗传学。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：提交人声明，不存在利益冲突。

数字

图1
图1。扩张型心肌病患者的真菌识别变异。
(A类)折叠富集CLEC7A公司，c.714T>G；DCM患者与gnomAD患者的p.Y238*变异。归一化为gnomAD中纯合WT或变异携带者的频率。P（P）=0.0303，费希尔精确测试。(B)DECTIN-1识别β-葡聚糖后的平行信号通路，导致NF-κB和NFAT转录因子的激活和TNF-α的产生。该地物是使用BioRender创建的。(C类)肺的共焦显微镜C类.波萨达西–感染C57BL/6的小鼠显示DECTIN-1（红色）定位于内孢子附近（蓝色）（左侧），LAMP-1（绿色）定位于内孢子附近（中部），DECTIN-1,LAMP-1在内孢子周围（右侧）共定位。(天)欧洲血统扩张型心肌病患者的频率可编程逻辑控制器2，c.802C>T；p.R268W基因型在gnomAD中归一化为非芬兰欧洲人群。P（P）=0.0077费希尔精确试验。(E类)颗粒β-葡聚糖诱导患者PBMC产生TNF(n个=16）或健康对照组（HC）参与者(n个= 12). DECTIN-1变体(n个=4）包括纯合p.Y238*（填充）和杂合p.Y288*（开放）。PLCG2变异体患者(n个=6）包括p.R268W杂合子（黄色符号）、p.M28L杂合子。“其他”类别的患者(n个=6）缺乏确定的因果变量。P（P）使用Brown-Forsythe和Welch ANOVA以及Dunnett的T3多重比较测试计算值。(F类)与1000G和gnomAD相比，DCM验证队列东亚患者中Y238*的频率。
图2
图2。DECTIN-1信令驱动H2O（运行）2在HEK细胞中由DUOX1和DUOXA1产生。
(A类)DECTIN-1–激活的PLCγ2释放细胞内钙++，激活DUOX1的EF-hand域，导致H2O（运行）2生产。DUOX1和DUOXA1患者变体以黄色星号突出显示。(B)将DCM患者中发现的DUOX1变异体转染到稳定表达WT DUOXA1的HEK Flp-in细胞中。用离子霉素和H刺激细胞2O（运行）2测量60分钟的产量。结果是以H的比率表示的三次井的平均值2O（运行）2通过变体或WT生产；每个点代表一个独特实验中三个重复井的平均值****P（P）通过普通单因素方差分析和Dunnett的多重比较检验，<0.0001。Western blot显示转染后几个DUOX1变体的蛋白质丰度降低。(C类)在DCM患者中发现的DUOXA1变体转染到稳定表达DUOX1的HEK-Flp-in细胞中。测量单位：B.P（P）=0.016，通过普通单因素方差分析和Dunnett的多重比较测试。(天)转染WT或患者变体DUOX1、DUOXA1或DECTIN1或缺乏PLCG2结构体的HEK细胞中的过氧化氢生成。结果是以H的比率表示的三次井的平均值2O（运行）2变体/WT生产；每个点代表一个独特的实验****P（P）<0.0001，使用普通单因素方差分析和Dunnett的多重比较测试。
图3
图3。探索性队列研究：34例DCM患者，具有确定的真菌模式识别途径或DUOX1/DOUXA1变异体。
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