A cannabidiol aminoquinone derivative activates the PP2A/B55α/HIF pathway and shows protective effects in a murine model of traumatic brain injury

doi:10.1186/s12974-022-02540-9

.2022年7月9日；19(1):177.

doi:10.1186/s12974-022-02540-9。

一种大麻二酚氨基醌衍生物激活PP2A/B55α/HIF通路，并在小鼠创伤性脑损伤模型中显示保护作用

附属公司

¹Emerald Health Pharmaceuticals，美国圣地亚哥。
²科尔多瓦大学迈蒙尼德斯生物医学研究所，科尔多瓦，Avda Menéndez Pidal s/n，14004，西班牙科尔多瓦。
^三西班牙科尔多瓦大学细胞生物学、生理学和免疫学系。
⁴西班牙科尔多瓦雷纳索菲亚大学医院。
⁵VivaCell生物技术西班牙科尔多瓦España。
⁶FEA Radiodiagnostico，Sección de Neuroradiologia Diagnostica。西班牙科尔多瓦雷纳索菲亚大学医院。
⁷肿瘤炎症和血管生成实验室，癌症生物学中心，VIB-KULeuven，3000，比利时卢汶。
⁸西班牙科尔多瓦Reina Sofía大学医院放射诊断联合会。
⁹Emerald Health Pharmaceuticals，美国圣地亚哥。fi1muble@uco.es。
¹⁰科尔多瓦大学迈蒙尼德斯生物医学研究所，科尔多瓦，Avda Menéndez Pidal s/n，14004，西班牙科尔多瓦。fi1muble@uco.es。
¹¹西班牙科尔多瓦大学细胞生物学、生理学和免疫学系。fi1muble@uco.es。
¹²西班牙科尔多瓦雷纳索菲亚大学医院。fi1muble@uco.es。

PMID： 35810304
预防性维修识别码： PMC9270745型
内政部： 10.1186/s12974-022-02540-9

一种大麻二酚氨基醌衍生物激活PP2A/B55α/HIF通路，并在小鼠创伤性脑损伤模型中显示保护作用

卡门·纳瓦雷特等。 J神经炎症. 2022.

.2022年7月9日；19(1):177.

doi:10.1186/s12974-022-02540-9。

附属公司

¹Emerald Health Pharmaceuticals，美国圣地亚哥。
²科尔多瓦大学迈蒙尼德斯生物医学研究所，科尔多瓦，Avda Menéndez Pidal s/n，14004，西班牙科尔多瓦。
^三西班牙科尔多瓦大学细胞生物学、生理学和免疫学系。
⁴西班牙科尔多瓦雷纳索菲亚大学医院。
⁵VivaCell生物技术西班牙科尔多瓦España。
⁶FEA Radiodiagnostico，Sección de Neuroradiologia Diagnostica。西班牙科尔多瓦雷纳索菲亚大学医院。
⁷肿瘤炎症和血管生成实验室，癌症生物学中心，VIB-KULeuven，3000，比利时卢汶。
⁸西班牙科尔多瓦Reina Sofía大学医院放射诊断联合会。
⁹Emerald Health Pharmaceuticals，美国圣地亚哥。fi1muble@uco.es。
¹⁰科尔多瓦大学科尔多瓦生物医学研究所，Avda Menéndez-Pidal s/n，14004，西班牙科尔多瓦。fi1muble@uco.es。
¹¹西班牙科尔多瓦科尔多瓦大学细胞生物学、生理学和免疫学系。fi1muble@uco.es。
¹²西班牙科尔多瓦雷纳索菲亚大学医院。fi1muble@uco.es。

PMID： 35810304
预防性维修识别码： PMC9270745型
内政部： 10.1186/s12974-022-02540-9

摘要

背景：创伤性脑损伤（TBI）的特点是原发性机械损伤和继发性损伤，与神经炎症、血脑屏障（BBB）破坏和神经变性有关。我们开发了一种新型的大麻二酚氨基醌衍生物VCE-004.8，它是一种双PPARγ/CB₂同时激活缺氧诱导因子（HIF）通路的激动剂。VCE-004.8具有强大的抗纤维化、抗炎和神经保护活性，目前正在进行系统性硬化和多发性硬化的II期临床试验。在此，我们研究了VCE-004.8在HIF途径中的作用机制，并探讨了其在TBI临床前模型中的疗效。

方法：利用磷酸蛋白质组学方法，我们研究了VCE-004.8对脯氨酰羟化酶域包含蛋白2（PHD2）翻译后修饰的影响。使用B55α的siRNA分析PP2A/B55α在HIF激活中的潜在作用。为了评估VCE-004.8治疗的血管生成反应，我们进行了Matrigel体内栓塞试验。研究了脑微血管内皮细胞中的跨内皮电阻（TEER）、血管细胞粘附分子1（VCAM）和闭塞小带1（ZO-1）紧密连接蛋白的表达。VCE-004.8的体内疗效在TBI的控制性皮质撞击（CCI）小鼠模型中进行了评估。

结果：在此，我们提供证据表明VCE-004.8通过PP2A/B55α途径抑制PHD2 Ser125磷酸化并激活HIF。VCE-004.8诱导体内血管生成，增加功能性血管（CD31/α-SMA）的形成，并防止体外血脑屏障（BBB）破坏，改善炎症前状态下ZO-1表达的丢失。在CCI模型中，VCE-004.8治疗可改善TBI后的早期运动障碍，并减轻脑水肿，保持BBB完整性。组织病理学分析显示，VCE-004.8治疗可诱导挫伤周围区域新生血管，并阻止免疫细胞浸润脑实质。此外，VCE-004.8可减轻神经炎症，减少受损区域的神经元死亡和凋亡。

结论：本研究为VCE-004.8调节PP2A/B55α/PHD2/HIF通路的作用机制提供了新的见解。此外，我们通过预防血脑屏障破坏、促进血管生成、改善脑损伤后的神经炎症和神经变性，展示了TBI治疗的潜在疗效。

关键词：脑血屏障；低氧诱导因子；神经保护；脯氨酸羟化酶；蛋白磷酸酶2A；创伤性脑损伤。

PubMed免责声明

利益冲突声明

Carmen Navarrete和Adela García-Martín是Emerald Health Pharmaceuticals的员工。爱德华多·穆尼奥斯（Eduardo Muñoz）是翡翠健康制药公司（Emerald Health Pharmaceuticals）的首席科学官。

数字

图1
VCE-004.8调节PHD2 Ser125磷酸化。一个质谱（MS）分析结果示意图。PHD2序列中的一个红框（101–150）指出了对照实验中Ser125的磷酸化，这在VCE-004.8处理下降低了其信号。B类用HA-PHD2质粒转染HEK-293T细胞，用5μM VCE-004.8处理24 h，最后裂解。PHD2蛋白用特异性抗体（抗HA）或非特异性抗体（大鼠IgG）免疫沉淀。蛋白质组分析的免疫沉淀表示法(n个 = 3).C类蛋白质组分析的免疫沉淀表示，三个重复的质谱分析的Ser125磷酸肽峰面积。数据表示平均值±SD(n个 = 3）重要性由Unpaired决定吨测试。第页 = 0.0096; **第页 < 0.01 VCE-004.8与阴性对照。D类用HA-PHD2质粒转染HEK-293T细胞，用5µM VCE-004.8处理24 h并裂解。使用抗HA抗体对部分进行IP处理。洗脱后，用特异性抗磷酸化Ser125-PHD2抗体显示磷酸化，而用抗HA抗体显示外源性HA-PHD2蛋白水平（顶面板）。对剩余提取物部分进行测试，以分析HIF-1α及其羟基化形式（下面板）的稳态水平。显示了三个独立分析的代表性western blot

图2
VCE-004.8通过PP2A/B55α途径激活HIF-1α。一个用B55α或干扰（siControl）siRNA转染HEK-293T细胞，在VCE-004.8 5μM处理培养2天后6 h，通过免疫印迹分析蛋白表达。B类将HEK-293T细胞与指定浓度的LB-100或OA预孵育30分钟，然后用VCE-004.8刺激6小时。western blot检测蛋白表达。C类,D类HMEC-1细胞与指定浓度的LB-100进行预培养(C类)或OA(D类)用VCE-004.8刺激3h。western blot检测HIF-1α和B55α的表达。E类HMEC-1细胞转染B55α或干扰（siControl）siRNA，在VCE-004.8 5μM处理2天后培养3 h，通过免疫印迹分析B55α和HIF-1α蛋白表达。在所有情况下，显示了三个独立实验的代表性western blotF类用指示浓度的VCE-004.8、LB-100和OA刺激NIH3T3-EPO-luc 7小时，使用DFX作为HRE/EPO-luc反式激活和细胞裂解液中测定的荧光素酶活性的阳性对照。数据表示平均值±SD(n个 = 3）重要性由Unpaired决定吨测试***第页 < 0.0001 VCE-004.8与阴性对照###第页 < 0.001 VCE-004.8+LB-100与VCE-004.8处理的细胞###第页 < 0.0001 VCE-004.8+OA与VCE-004.8处理的细胞

图3
VCE-004.8在体内诱导血管生成。一个基质胶原位大体形态。B类H&E显示的血管诱导和CD31的免疫染色⁺/α形状记忆合金⁺插入Matrigel中的单元格。阴性对照对应于仅含肝素的Matrigel；阳性对照对应于含有肝素、VEGFA和FGF2的Matrigel。比例尺相当于50微米（H&E）和25微米（CD31⁺/α形状记忆合金⁺)

图4
VCE-004.8可防止体外BBB破坏。一个VCE-004.8治疗可保护bEnd5细胞系中PBMC上清液促进的内皮细胞破坏。数据表示平均值±SD(n个 = 3）通过单向方差分析和Tukey检验确定显著性。第页 = 0.0007; ***第页 < PBMC上清液处理细胞与对照组的0.001；第页 = 0.0007; ###第页 < VCE-004.8处理的细胞与PBMC上清液处理的细胞的差异为0.001。B类,C类在Transwell滤镜中培养的bEnd5细胞的代表性荧光图像，来自于对CLDN5和ZO-1紧密连接蛋白染色的TEER分析。显示了三个独立实验的代表性图像(n个 = 3). 比例尺相当于25μm。VCAM1免疫染色的代表性图像(D类)和ZO-1(E类)培养的bEnd5细胞在24小时内用促炎细胞因子刺激后的表达。用DAPI对细胞进行复染以鉴定细胞核。显示了三个独立实验的代表性图像。相当于25μm的比例尺

图5
VCE-004.8治疗可防止TBI诱导的运动损伤。一个CCI的实验设计。B类VCE-004.8给药（20mg/kg）减轻了CCI诱导的运动性能受损。在CCI发生前、发生后24小时、72小时和7天，通过Rotarod测试分析运动恢复情况。数据表示为平均值±SEM，显著性由双向方差分析确定，然后进行Tukey的事后检验。24小时、72小时和7天：***第页˂0.0001 CCI+Veh vs Sham；24小时和72小时：###第页˂0.0001 CCI+VCE-004.8 vs CCI+Veh；7天：第页 = 0.0098; ##第页˂0.01 CCI+VCE-004.8 vs CCI+Veh。C类不同组小鼠的体重测定。数据表示为平均值±SEM，显著性由双向方差分析确定，然后进行Tukey的事后检验。24小时：第页 = 0.0172; *第页 < 0.05，72小时：第页 = 0.0013; **第页 < 0.01 CCI+车辆vs Sham；24小时###第页 < 0.001; 72小时第页 = 0.0120; #第页 < 0.05 CCI+VCE-004.8与CCI+车辆

图6
VCE-004.8减轻TBI后的脑水肿。一个TBI后1至7天的典型T2加权MRI图像。受损区域由皮质上的高强度区域界定，表明水肿形成。B类顶部图像，A的MRI扫描的3D渲染用于显示位置并计算组织水肿的体积（彩色区域）。底部图像仅显示轴视图中的水肿组织。C类水肿组织的体积量化。数据表示为平均值±SEM，显著性通过单向方差分析和Tukey检验确定。24小时和72小时：第页 = 0.0003; ***第页 < 0.001，7天：第页 = 0.0005; ***第页 < 0.001 CCI+车辆vs Sham；72小时：第页 = 0.0359; #第页 < 0.05 CCI+VCE-004.8与CCI+车辆。D类在损伤后24小时、72小时和7天，定量外周IgG浸润到脑周皮质中。数据表示为平均值±SEM，显著性通过单向方差分析确定，然后进行Tukey的事后检验或Kruskal–Wallis事后检验。72小时：第页 = 0.0001***第页 < 0.001，7天：第页 = 0.0190：*第页 < 0.05 CCI+车辆vs Sham；72小时：第页 = 0.0036; ##第页 < 0.01，7天：第页 = 0.0265; #第页 < 0.05 CCI+VCE-004.8与CCI+车辆

图7
VCE-004.8治疗对TBI后BBB完整性的影响。一个-C类-E类代表性免疫荧光图像和量化B类-D类-F类脑损伤后24h和72h，同侧胼胝体ZO-1、CLDN5和VCAM1表达。数据表示为平均值±SEM，显著性通过单向方差分析确定，然后进行Tukey的事后检验或Kruskal–Wallis事后检验。B类（24小时：第页 = 0.0003; ***第页 < 0.001，72小时：第页 = 0.0073; **第页 < 0.01 CCI+车辆vs Sham；24小时：第页 < 0.0001; ###第页 < 0.001，72小时：第页 = 0.0408; #第页 < 0.05 CCI+VCE-004.8 vs CCI+车辆），D类（24小时：第页 < 0.0001; ***第页 < 0.001，72小时：第页 = 0.0086; **第页 < 0.01 CCI+车辆vs Sham；24小时：p=0.0180#第页 < 0.05，72小时：第页 = 0.0090; ##第页 < 0.01 CCI+VCE-004.8 vs CCI+车辆），F类（24小时和72小时：第页 < 0.0001; ***第页 < 0.001 CCI+车辆vs Sham；72小时：第页 < 0.0001; ###第页 < 0.001 CCI+VCE-004.8 vs CCI+车辆）。比例尺相当于25µm

图8
VCE-004.8上调TBI后血管生成：内皮细胞增殖。一个脑损伤后24小时、72小时和7天挫伤周围皮质CD31和Ki67表达的代表性免疫荧光图像。比例尺相当于25µm。B类Ki67的定量⁺/CD31型⁺每个区域的细胞数表示为平均值±SEM，显著性通过单向方差分析（ANOVA）和Tukey的事后检验确定。24小时：第页 = 0.0002; ###第页 < 0.001、72小时和7天：第页 < 0.0001; ###第页 < 0.001 CCI+VCE-004.8与CCI+车辆

图9
VCE-004.8改善TBI后小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。一个小胶质细胞和B类挫伤周围皮质（Iba1）和胼胝体（GFAP）中的星形胶质细胞反应性（分别为Iba1+细胞和GFAP+细胞）。图表表示每个标记在24小时、72小时和7天的共焦显微镜图像的量化。数据表示为平均值±SEM，显著性通过单向方差分析和Tukey的事后检验确定。一个（24小时、72小时和7天：第页 < 0.0001; ***第页 < 0.001 CCI+车辆与Sham，24小时：第页 = 0.0347; #第页 < 0.05，72小时：第页 = 0.0001; ###第页 < 0.001，7天：第页 = 0.0010; ###p＜0.001 CCI+VCE-004.8 vs CCI+车辆），B类（24小时、72小时和7天：第页 < 0.0001; ***第页 < 0.001 CCI+车辆vs Sham，24小时和72小时：第页 = 0.0001; ###第页 < 0.001，7天：*p˂0*.0001; ###第页 < 0.001 CCI+VCE-004.8 vs CCI+车辆）

**图10**
VCE-004.8减少TBI后白细胞和巨噬细胞浸润(一个-B类)VCE-004.8减少CCI后挫伤周围皮质的白细胞浸润。图表示中性粒细胞（MPO）的细胞计数分析⁺细胞）和T细胞（CD3⁺24小时、72小时和7天时每个标记的显微图像。数据表示为平均值±SEM，显著性通过单向方差分析确定，然后进行Tukey的事后检验或Kruskal–Wallis事后检验。一个（24小时和72小时：第页 < 0.0001; ***第页 < 0.001，7天：第页 = 0.0011; **第页 < 0.01 CCI+车辆与Sham，24小时：第页 = 0.0023; ##第页 < 0.01，72小时：第页 < 0.0001; ###第页 < 0.001，7天：第页 = 0.0010; ###第页 < 0.001 CCI+VCE-004.8 vs CCI+车辆），B类（24小时、72小时和7天：第页 < 0.0001; ***第页 < 0.001 CCI+车辆与Sham，24小时：第页 = 0.0055; ##第页 < 0.01，72小时：第页 < 0.0001; ###第页 < 0.001，7天：第页 = 0.0002; ###第页 < 0.001 CCI+VCE-004.8 vs CCI+车辆）。C类VCE-004.8改善CCI后挫伤周围皮质的巨噬细胞浸润。图表示用F4/80标记物对免疫标记图像的定量。数据表示为平均值±SEM，显著性通过单向方差分析确定，然后进行Tukey的事后检验或Kruskal–Wallis事后检验。24小时、72小时和7天：第页 < 0.0001***第页 < 0.001 CCI+车辆与Sham，24小时：第页 = 0.0043##第页 < 0.01、72小时和7天：第页 < 0.0001; ###第页 < 0.001 CCI+VCE-004.8与CCI+车辆

**图11**
VCE-004.8减弱TBI中炎性细胞因子的表达。通过qPCR定量挫伤周围皮质中炎性标记物（Il-1β、Il-6、Ccl2和Il10）的mRNA表达，并在24小时、72小时和7天与Ppia进行归一化。数据表示为平均值±SEM，显著性通过单向方差分析和Tukey的事后检验确定。Il-1β（24小时：第页 = 0.0001; ***第页 < 0.001，72小时：第页 < 0.0001; ***p<0.001，7天：第页 = 0.0002; ***第页 < 0.001 CCI+车辆与Sham，24小时：第页 = 0.0113; #第页 < 0.05，72小时：第页 = 0.0001; ###第页 < 0.001，7天：第页 = 0.0011; ##第页 < 0.01 CCI+VCE-004.8 vs CCI+车辆）。Il-6（24小时：第页 = 0.0004; ***第页 < 0.001，72小时：第页 = 0.0001; ***第页 < 0.001，7天：第页 = 0.0040; **第页 < 0.01 CCI+车辆与Sham，24小时：第页 = 0.0211; #第页 < 0.05，72小时：第页 < 0.0001; ###第页 < 0.001，7天：第页 = 0.0018; ##第页 < 0.01 CCI+VCE-004.8 vs CCI+车辆）。Ccl2（24小时和72小时：第页 < 0.0001; ***第页 < 0.001，7天：第页 = 0.0008; ***第页 < 0.001 CCI+车辆vs Sham，24小时：第页 = 0.0058; ##第页 < 0.01、72小时：p<0.0001###第页 < 0.001，7天：第页 = 0.0009; ###第页 < 0.001 CCI+VCE-004.8 vs CCI+车辆）。Il-10（72小时：第页 = 0.0018; **第页 < 0.01 CCI+VCE-004.8 vs Sham，p=0.0449#第页 < 0.05 CCI+VCE-004.8 vs CCI+车辆，7天：第页 = 0.0013; **第页 < 0.01 CCI+车辆vs Sham，第页 = 0.0004; ***第页 < 0.001 CCI+VCE-004.8 vs Sham）

**图12**
VCE-004.8减少TBI诱导的细胞凋亡和神经元死亡。一个,C类典型共焦图像显示脑损伤后24小时和72小时挫伤周围皮质中NeuN（红色）和Tunel（绿色）的表达。比例尺相当于100µm(B类–D类).B类,D类每个标记的量化显示为平均值±SEM，显著性通过单向方差分析和Tukey的事后检验确定。B类（24小时：p=0.0119*第页 < 0.05，72小时：第页 = 0.0014; **第页 < 0.01 CCI+车辆与Sham，24小时：第页 = 0.0010; ##第页 < 0.01，72小时：第页 = 0.0009; ###第页 < 0.001 CCI+VCE-004.8 vs CCI+车辆）。D类（24小时：第页 = 0.0006; ***p<0.001，72小时：第页 < 0.0001; ***第页 < 0.001 CCI+车辆vs Sham，24小时：第页 = 0.0133; #第页 < 0.05，72小时：第页 < 0.0001###第页 < 0.001 CCI+VCE-004.8 vs CCI+车辆）

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1. Brazinova A、Rehorcikov V、Taylor MS、Buckova V、Majdan M、Psota M、Peeters W、Feigin V、Theadom A、Holkovic L、Synnot A。欧洲创伤性脑损伤的流行病学：一项活的系统综述。神经创伤杂志。2021;38:1411–1440. doi:10.1089/neu.2015.4126。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Lo J，Chan L，Flynn S.《美国截肢、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、多发性硬化症、脊髓损伤、中风和创伤性脑损伤的发病率、患病率、成本、活动和工作限制的系统综述：2019年最新进展》。《物理医学康复档案》，2021年；102:115–131. doi:10.1016/j.apmr.2020.04.001。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Cash A，Theus MH。创伤性脑损伤血脑屏障功能障碍的机制。国际分子科学杂志。2020;21:78. doi:10.3390/ijms21093344。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Sulhan S、Lyon KA、Shapiro LA、Huang JH。创伤性脑损伤后的神经炎症和血脑屏障破坏：病理生理学和潜在治疗靶点。神经科学研究杂志，2020；98:19–28. doi:10.1002/jnr.24331。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. McConnell HL、Kersch CN、Woltjer RL、Neuwelt EA。神经血管单位的平移意义。生物化学杂志。2017;292:762–770. doi:10.1074/jbc。R116.760215。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Brazinova A、Rehorcikov V、Taylor MS、Buckova V、Majdan M、Psota M、Peeters W、Feigin V、Theadom A、Holkovic L、Synnot A。欧洲创伤性脑损伤的流行病学：一项活的系统综述。神经创伤杂志。2021;38:1411–1440. doi:10.1089/neu.2015.4126。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Brazinova A、Rehorcikov V、Taylor MS、Buckova V、Majdan M、Psota M、Peeters W、Feigin V、Theadom A、Holkovic L、Synnot A。欧洲创伤性脑损伤的流行病学：一项活的系统综述。神经创伤杂志。2021;38:1411–1440. doi:10.1089/neu.2015.4126。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Lo J，Chan L，Flynn S.《美国截肢、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、多发性硬化症、脊髓损伤、中风和创伤性脑损伤的发病率、患病率、成本、活动和工作限制的系统综述：2019年最新进展》。《物理医学康复档案》，2021年；102:115–131. doi:10.1016/j.apmr.2020.04.001。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Lo J，Chan L，Flynn S.《美国截肢、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、多发性硬化症、脊髓损伤、中风和创伤性脑损伤的发病率、患病率、成本、活动和工作限制的系统综述：2019年最新进展》。《物理医学康复档案》，2021年；102:115–131. doi:10.1016/j.apmr.2020.04.001。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Cash A，Theus MH。创伤性脑损伤血脑屏障功能障碍的机制。国际分子科学杂志。2020;21:78. doi:10.3390/ijms21093344。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Cash A，Theus MH。创伤性脑损伤血脑屏障功能障碍的机制。国际分子科学杂志。2020;21:78. doi:10.3390/ijms21093344。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Sulhan S、Lyon KA、Shapiro LA、Huang JH。创伤性脑损伤后的神经炎症和血脑屏障破坏：病理生理学和潜在治疗靶点。神经科学研究杂志，2020；98:19–28. doi:10.1002/jnr.24331。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Sulhan S、Lyon KA、Shapiro LA、Huang JH。创伤性脑损伤后的神经炎症和血脑屏障破坏：病理生理学和潜在治疗靶点。神经科学研究杂志，2020；98:19–28. doi:10.1002/jnr.24331。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] McConnell HL、Kersch CN、Woltjer RL、Neuwelt EA。神经血管单位的平移意义。生物化学杂志。2017;292:762–770. doi:10.1074/jbc。R116.760215。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] McConnell HL、Kersch CN、Woltjer RL、Neuwelt EA。神经血管单位的平移意义。生物化学杂志。2017;292:762–770. doi:10.1074/jbc。R116.760215。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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