Antiproliferative Activity of a New Quinazolin-4(3 H)-One Derivative via Targeting Aurora Kinase A in Non-Small Cell Lung Cancer

doi:10.3390/ph15060698

。2022年6月2日；15(6):698.

doi:10.3390/ph15060698。

新型喹唑啉-4（3）的抗增殖活性H（H）)-一种靶向Aurora激酶A的非小细胞肺癌衍生物

李季云¹, 杨华荣², 金东华¹, 凯真觉¹, 胡若思¹, 燕花扇^2 三, 李相国¹

附属公司

¹韩国首尔08826，首尔国立大学药学院天然产物研究所。
²中国科学院贵州省天然产物化学重点实验室，贵阳550014。
^三贵州医科大学药用植物功能与应用国家重点实验室，贵阳550014。

PMID： 35745617
预防性维修识别码： PMC9228987
内政部： 10.3390/ph15060698

新型喹唑啉-4（3）的抗增殖活性H（H）)-一种靶向Aurora激酶A的非小细胞肺癌衍生物

李季云等。制药（巴塞尔）。 2022。

。2022年6月2日；15(6):698.

doi:10.3390/ph15060698。

作者

李智云¹, 杨华荣², 金东华¹, 凯真觉¹, 胡若思¹, 燕花扇^2 三, Sang Kook Lee先生¹

附属公司

¹韩国首尔08826，首尔国立大学药学院天然产品研究所。
²中国科学院贵州省天然产物化学重点实验室，贵阳550014。
^三贵州医科大学药用植物功能与应用国家重点实验室，贵阳550014。

PMID： 35745617
预防性维修识别码： PMC9228987
内政部： 10.3390/ph15060698

摘要

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌亚型。虽然化疗和靶向治疗被用于非小细胞肺癌患者的治疗，但生存率仍然很低。最近的研究结果表明，细胞周期调节剂极光激酶A（AKA）是NSCLC治疗的潜在靶点。此前，我们报道了喹唑啉-4（3H（H）)-一种是AKA抑制剂的新模板，具有抗肿瘤细胞增殖活性。喹唑啉-4（3H（H）)-进一步设计并合成了一种衍生物，以改善其药代动力学特性和抗NSCLC细胞增殖活性。衍生物BIQO-19（乙基6-（4-氧代-3-（嘧啶-2-基甲基）-3,4-二氢喹啉-6-基）咪唑[1,2-a]吡啶-2-羧酸盐）在NSCLC细胞中表现出改进的溶解性和抗增殖活性，包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药的NSCLC电池。BIQO-19可有效抑制EGFR-TKI耐药H1975 NSCLC细胞的生长，并抑制这些细胞中活化AKA（p-AKA）的表达。BIQO-19对AKA的抑制显著诱导G₂/H1975细胞M期阻滞并随后诱发凋亡。此外，吉非替尼与BIQO-19联合使用对NSCLC细胞具有协同抗增殖活性。这些发现表明BIQO-19有潜力作为一种新的治疗剂，在EGFR-TKI耐药的NSCLC细胞中恢复吉非替尼的敏感性。

关键词：EGFR-TKI；EGFR-TKI抗性；G2/M细胞周期阻滞；极光激酶A；联合治疗；非小细胞肺癌；喹唑啉-4（3H）-一种衍生物。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图2
喹唑啉-4的作用（3H（H）)-一种衍生物对非小细胞肺癌细胞增殖的影响。(A类)用喹唑啉-4（3H（H）)-一种衍生物72小时后，用硫罗丹明B（SRB）测定细胞增殖。所有数据均表示为三个独立实验的平均值±标准偏差（SD）*第页< 0.05, **第页<0.01，以及***第页<0.001表明与经车辆治疗的对照组相比存在统计学显著差异。结果在表中总结为半最大浓度（IC₅₀)根据三次测量的平均值计算化合物的值（μM）。(B类)BIQO-19对EGFR-TKI耐药H1975细胞集落形成的影响。用不同浓度的BIQO-19处理细胞48小时，清洗并再培养10天。菌落固定并用结晶紫染色。

图3
极光激酶A表达水平与肺癌总生存率的相关性，以及BIQO-19对H1975细胞极光激酶A活性和表达的影响。(A类)采用Kaplan–Meier方法分析极光激酶A表达水平的肺癌（左图）和腺癌（右图）的总生存率（OS）曲线。(B类)如方法部分所述，分析极光激酶A的无细胞酶活性。数据以三个独立实验的平均值±标准偏差（SD）表示。(C类)用BIQO-19处理H1975细胞24 h，用Western blotting分析磷酸尿激酶A（T288）的表达水平。β-肌动蛋白被用作内部控制。(D类)如方法所述，在对接研究中进行了BIQO-19和极光激酶A（PDB ID:6C2T）结合模拟的分子建模。

图4
BIQO-19对H1975细胞中细胞周期分布的影响。(A类)细胞用BIQO-19（4μM）处理指定的时间点（0–72 h），收集、固定并用碘化丙啶（PI）染色。流式细胞术分析细胞周期分布。数据以三个独立实验的平均值±SD表示*第页< 0.05, **第页<0.01，以及***第页<0.001表明与经车辆治疗的对照组相比存在统计学显著差异。(B类)用不同浓度的BIQO-19处理细胞24小时，收集并固定。细胞经PI染色，流式细胞仪分析细胞周期分布。数据代表三个独立实验，并以三个独立试验的平均值±SD表示*第页<0.05和**第页<0.01表明与经车辆治疗的对照组相比存在统计学显著差异。(C类)用不同浓度的BIQO-19处理细胞24 h，并通过Western blotting分析评估cdc25C、cdc2和p21的表达水平。β-肌动蛋白被用作内部控制。

图5
BIQO-19对H1975细胞凋亡诱导的影响。(A类)用不同浓度的BIQO-19处理细胞72小时，收集、固定并用PI染色。流式细胞术分析细胞周期分布。直方图表示为三个独立实验（左侧面板）的代表，数据表示为平均值±SD(n个= 3). *第页< 0.05, **第页<0.01，以及***第页<0.001表明与车辆治疗对照组（右侧面板）相比存在统计显著性差异。(B类，C类)用BIQO-19处理细胞72 h，并用Annexin V荧光素异硫氰酸盐（FITC）和PI染色。染色后，用流式细胞术分析Annexin V/FITC（+）和/或PI（+）的细胞群(B类). 每个细胞群的百分比（存活、坏死、早期凋亡、晚期凋亡）(C类，上部面板）和总细胞死亡百分比（早期凋亡+晚期凋亡+坏死）被量化并显示为对照的%(C类，底部面板）。数据来自三个独立的实验，以平均值±SD表示***第页<0.001表明与经车辆治疗的对照组相比，存在统计学上的显著差异。(D类)用不同浓度的BIQO-19处理细胞72小时，并通过蛋白质印迹分析分析裂解的胱天蛋白酶-8、胱天蛋白酶-8、裂解的PARP和PARP的表达水平。β-肌动蛋白被用作内部控制。

图6
BIQO-19和吉非替尼联合使用对H1975细胞增殖的影响。(A类)用BIQO-19和吉非替尼处理细胞48小时，并用SRB法评估细胞的增殖。数据以平均值±SD表示(n个= 3). **第页<0.01和***第页<0.001表明与经车辆治疗的对照组相比存在统计学显著差异。(B类)BIQO-19和吉非替尼联合治疗对EGFR-TKI耐药H1975细胞集落形成的影响。用BIQO-19和吉非替尼处理细胞48小时，清洗，再培养10天。将菌落固定并用结晶紫染色。(C类，D类)用BIQO-19和吉非替尼处理细胞72 h，并用Annexin V-FITC和PI染色。染色后，用流式细胞术分析Annexin V/FITC（+）和/或PI（+）的细胞群(C类). 每个细胞群的百分比（存活、坏死、早期凋亡、晚期凋亡）(D类，上图）和总细胞死亡百分比（早期细胞凋亡+晚期细胞凋亡+坏死）进行量化，并以对照的%表示(D类，底部面板）。数据来自三个独立的实验，以平均值±SD表示*第页< 0.05, **第页<0.01，以及***第页<0.001表明与使用车辆治疗的对照组相比，存在统计学上的显著差异。(E类)用BIQO-19和吉非替尼处理细胞72 h，通过Western blotting分析评估裂解caspase-8、caspase-9、裂解PARP和PARP的表达水平。β-肌动蛋白被用作内部控制。

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