Oxygen microcapsules improve immune checkpoint blockade by ameliorating hypoxia condition in pancreatic ductal adenocarcinoma

doi:10.1016/j.bioactmat.2022.05.022

.2022年6月2:20:259-270。

doi:10.1016/j.bioactmat.2022.05.022。 eCollection 2023年2月。

氧气微囊改善胰腺导管腺癌缺氧状态改善免疫检查点阻断

吴江超^1 2 三, 王勋^1 2 三, 李晨^4 5, 王建宁^1 2 三, 张俊蕾^1 2 三, 江慧堂^1 2 三, 永涛记^1 2 三, 宋金源^1 2 三, 王林（Lin Wang）^1 2 三, 赵亚星^1 2 三, 张慧（音）^1 2 三, 李桃红^1 2 三, 盛建鹏^1 2 三, 董晨^4 5, 张琪（音译）^1 2 三, 梁廷波^1 2 三

附属公司

¹浙江大学医学院第一附属医院肝胆胰外科，杭州，310003。
²浙江省胰腺疾病重点实验室，浙江大学医学院第一附属医院，杭州，310003。
^三浙江大学癌症中心，浙江大学，杭州，310003，中国。
⁴浙江大学医学院第一附属医院肿瘤内科，浙江省杭州市庆春路79号，邮编310003。
⁵浙江大学能源工程学院流体动力与机电系统国家重点实验室，杭州，310027。

PMID： 35702611
预防性维修识别码：项目经理C168385
内政部： 2016年10月10日/j.bioactmat.2022.05.022

氧气微囊改善胰腺导管腺癌缺氧状态改善免疫检查点阻断

吴江超等。生物活性材料. 2022.

.2022年6月2:20:259-270。

doi:10.1016/j.bioactmat.2022.05.022。 eCollection 2023年2月。

作者

吴江超^1 2 三, 王勋^1 2 三, 李晨^4 5, 王建宁^1 2 三, 张俊磊^1 2 三, 江慧堂^1 2 三, 永涛记^1 2 三, 宋金元^1 2 三, 王林（Lin Wang）^1 2 三, 赵亚星^1 2 三, 张慧（音）^1 2 三, 李桃红^1 2 三, 盛建鹏^1 2 三, 董晨^4 5, 张琪（音译）^1 2 三, 梁廷波^1 2 三

附属公司

¹浙江大学医学院第一附属医院肝胆胰外科，杭州，310003。
²浙江省胰腺疾病重点实验室，浙江大学医学院第一附属医院，杭州，310003。
^三浙江大学癌症中心，浙江大学，杭州，310003，中国。
⁴浙江大学医学院第一附属医院肿瘤内科，浙江省杭州市庆春路79号，邮编310003。
⁵浙江大学能源工程学院流体动力与机电系统国家重点实验室，杭州，310027。

PMID： 35702611
预防性维修识别码：第9168385页
内政部： 2016年10月10日/j.bioactmat.2022.05.022

摘要

理论基础：肿瘤微环境缺氧（TME）通过增加免疫检查点的表达或促进纤维化等几个方面阻碍了胰腺导管腺癌（PDAC）免疫治疗的效果。逆转缺氧TME是提高免疫检查点阻断（ICB）有效性的潜在策略。

方法：在这里，我们合成了具有良好稳定性、生物利用度和生物相容性的聚多巴胺-纳米颗粒稳定氧微胶囊，用于通过界面聚合将氧气直接输送到肿瘤部位。

结果：我们观察到氧气微胶囊提高了缺氧环境中的氧气浓度，并在较长时间内保持了氧气浓度在体外和体内我们发现氧气微胶囊可以显著提高ICB对抗PDAC的效率体内试验。从机理上讲，使用氧气微囊和ICB的联合治疗可以减少肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和极化的原癌M2巨噬细胞对抗肿瘤M1巨噬细胞的浸润。此外，联合治疗可以提高辅助T亚型1细胞（Th1细胞）和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）在TME中介导抗肿瘤免疫反应的比例。

结论：总之，这项临床前研究表明，使用氧气微胶囊逆转TME缺氧是提高ICB对PDAC性能的有效策略，在未来治疗PDAC方面具有巨大潜力。

关键词：缺氧；氧气微胶囊；PD-1；胰腺导管腺癌；肿瘤微环境。

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利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
聚多巴胺颗粒稳定氧微胶囊的制备和表征。（A） ●●●●。聚多巴胺纳米粒子在氧/水界面上聚合和交联以形成稳定的氧微胶囊的示意图。（B） ●●●●。聚多巴胺颗粒稳定的氧微胶囊的代表性光学图像。比例尺为20μm（C）。由聚多巴胺颗粒稳定的坍塌氧微胶囊的典型SEM图像。比例尺为1μm。（D） ●●●●。聚多巴胺-纳米颗粒稳定氧微胶囊的光学、荧光和叠加图像。聚多巴胺纳米粒子具有荧光特性。比例尺为5μm。（E） ●●●●。聚多巴胺颗粒稳定的氧微胶囊的尺寸分布。数据表示为平均值±标准偏差。（F） ●●●●。聚多巴胺颗粒稳定的氧微胶囊的Zeta电位。数据表示为平均值±标准偏差。

图2
聚多巴胺颗粒稳定氧微胶囊的氧传输性能（A）。稳定氧微胶囊的光学图像超时。氧气微胶囊在释放氧气后收缩并崩塌。比例尺为50μm。（B） ●●●●。在向10 ml脱氧PBS缓冲液中分别添加1 ml、2 ml和3 ml氧气微胶囊分散液后，监测氧浓度随时间的变化。（C）。将含氧分散液置于氮气环境中时，监测分散液中的氧浓度。

图3
氧气微胶囊逆转了缺氧状态*在体外*和体内（A） ●●●●。Con组、N-O2组、L-O2组和O-O2组培养的KPC、Panc02胰腺癌细胞系和正常胰腺细胞HPNE的荧光强度分布。Con组：细胞在常压条件下培养，不与缺氧探针孵育；N–O2组：细胞在常压条件下培养；L-O2组：在缺氧室中用低氧水平（1%O2）处理细胞；O–O2组：细胞在缺氧环境（1%O2）中维持18h，然后用氧气微囊处理。（B） ●●●●。C组和O组荷瘤小鼠EpCAM+肿瘤细胞缺氧的典型FACS图。（C）。C组和O组荷瘤小鼠EpCAM+肿瘤细胞的平均荧光强度**p<0.01。（D） ●●●●。用定量qRT-PCR法测定C组和O组原位PDAC肿瘤模型标本中HIF-1αmRNA表达水平。（E） ●●●●。采用Western blot检测C组和O组原位PDAC肿瘤模型标本中HIF-1α蛋白表达水平。（F–G）。从C组和O组原位PDAC肿瘤模型中获得肿瘤标本中HIF-1α的代表性图像和进一步定量。比例尺：200×：100μm；400×：25μm。（H） ●●●●。不同组小鼠的安全性评估。各组经不同治疗后心脏、肝脏、脾脏、肾脏和肺的H&E染色显微照片。比例尺：100×：250μm；400×：50μm。

图4
氧气微囊增强抗PD-1抗体的效力体内.（A）。荷瘤小鼠的各种治疗方案。（B） ●●●●。各组在不同治疗下的肿瘤形态（n=5）。（C）。各组在不同治疗下的肿瘤重量。数据表示为平均值±SEM（n=5）。（D–E）。各组原位PDAC肿瘤模型在不同处理（比例尺：200×：100μm；400×：50μm）下获得的肿瘤标本中TUNEL阳性细胞的代表性图像和进一步定量。（F–G）。各组原位PDAC肿瘤模型在不同处理（比例尺：200×：75μm；400×：50μm）下获得肿瘤标本中Ki67阳性细胞的代表性图像和进一步定量。

图5
氧微胶囊联合抗PD-1治疗激活巨噬细胞介导的适应性抗肿瘤免疫（A）。检测CD45的FACS分析门控策略⁺不同处理的荷瘤小鼠TME中的细胞、TAM、M1巨噬细胞和M2巨噬细胞。（B–E）。CD45比例的统计结果⁺各组TME中的细胞、TAM、M1巨噬细胞、M2巨噬细胞。数据以平均值±SEM表示（n=5，每组）*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

图6
氧气微囊与抗PD-1激活的T细胞介导的适应性抗肿瘤免疫（A）相结合。检测CTL（Granzyme B+CD8）的FACS分析门控策略⁺T细胞）和Th1细胞（IFN-γ+CD4⁺T细胞）。（B–E）。CD8比例的统计结果⁺细胞，CD4⁺细胞，CTL（Granzyme B+CD8⁺T细胞）和Th1细胞（IFN-γ+CD4⁺T细胞）。数据以平均值±SEM表示（n=5，每组）*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

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1. Siegel R.L.、Miller K.D.、Fuchs H.E.、Jemal A.癌症统计，2021年。CA癌症临床杂志。2021;71:7–33.-公共医学
1. Xia X.，Li R.，Zhou P.，Xing Z.，Lu C.，Long Z.等。NSG3降低通过Erk1/2途径增强PD-L1表达，以促进胰腺癌的进展。美国癌症研究杂志2021；11:916–929.-项目管理咨询公司-公共医学
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[2] Sung H.、Ferlay J.、Siegel R.L.、Laversanne M.、Soerjomataram I.、Jemal A.等人，《2020年全球癌症统计：GLOBOCAN对185个国家36种癌症的全球发病率和死亡率的估计》。CA癌症临床杂志。2021;71:209–249.-公共医学

[3] Siegel R.L.、Miller K.D.、Fuchs H.E.、Jemal A.癌症统计，2021年。CA癌症临床杂志。2021;71:7–33.-公共医学

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[8] Ying H.、Dey P.、Yao W.、Kimmelman A.C.、Draetta G.F.、Maitra A.等。胰腺导管腺癌的遗传学和生物学。基因开发2016；30:355–385.-项目管理咨询公司-公共医学

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