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.2022年5月25日；13(5):500.
doi:10.1038/s41419-022-04964-w。

紫杉醇结合并激活C5aR1：预防化疗引起的周围神经病变和超敏反应的潜在新治疗靶点

劳拉·布兰多利尼 # 1, 米歇尔·德安吉洛 # 2, 鲁宾娜·诺维利 三, 瓦妮莎·卡斯泰利 2, 克里斯蒂娜·乔治奥 4, 安娜·西里科 4, 帕斯奎尔·科奇亚罗 4, 弗朗西斯科·德埃吉迪奥 2, 伊丽莎白·贝内德蒂 2, 克劳迪娅·克里斯蒂亚诺 5, 安东内拉·布加蒂 6, 安娜·鲁科 4, Giorgio Amendola码头 4, 卡米娜·塔拉里科 4, 曼尼菲念珠菌 4, 丹妮拉·亚科尼斯 4, 安德烈亚·贝卡里 4, Andreza U Quadros公司 7, 蒂亚戈·M·库尼亚 7, 阿纳尔多·卡鲁索 6, 罗伯托·拉索 5, 安娜玛丽亚·奇米尼 2 8, 安德烈亚·阿拉米尼 1, 马塞洛·阿莱格里蒂 9
附属公司

紫杉醇结合并激活C5aR1：预防化疗引起的周围神经病变和超敏反应的潜在新治疗靶点

劳拉·布兰多利尼等。 细胞死亡病. .

摘要

化疗诱导的周围神经病变（CIPN）和超敏反应（HSR）是抗肿瘤药物紫杉醇最常见和最具损害性的副作用之一。在这里，我们证明了紫杉醇可以结合并激活补体成分5a受体1（C5aR1），并且这种结合在紫杉醇诱导的CIPN和过敏反应的病因学中至关重要。从我们之前证明白细胞介素（IL）-8在紫杉醇诱导的神经元毒性中的作用的数据开始，我们寻找激活IL-8表达的蛋白质，并通过使用Exscalate平台进行分子对接模拟，我们预测了C5aR1与紫杉醇的高亲和力。通过体外研究，我们证实了C5aR1-β-肾上腺皮质激素结合的特异性和竞争性，并发现它在细胞内触发NFkB/P38通路和c-Fos。在F11神经元细胞和大鼠背根神经节中，C5aR1的抑制可保护其免受紫杉醇诱导的神经病理学效应的影响，而在紫杉醇治疗的小鼠中，这种抑制作用的缺失（敲除小鼠）或抑制C5aR1可显著改善CIPN症状，即冷性和机械性痛觉超敏，并降低爪子的慢性病理状态。最后，我们发现C5aR1的抑制可以抵消紫杉醇诱导的体外巨噬细胞过敏性细胞因子释放，以及小鼠HSR的发病。总之，这些数据确定C5aR1是预防和治疗紫杉醇诱导的CIPN和HSR的关键介质和新的潜在药理靶点。

PubMed免责声明

利益冲突声明

Brandolini L、Novelli R、Giorgio C、Sirico S、Cocciaro P、Ruocco A、Amendola P、Talarico C、Manelfi C、Iaconis D、Beccari A、Aramini A和Allegretti M是意大利DompéFarmaceutici S.P.A.的员工。其他作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1。C5aR1结合位点的紫杉醇结合模式。
C5aR1和紫杉醇之间的配体以绿色线条表示，而蛋白质结构以蓝色表面表示(A类)和卡通(B类). 接触残留物和相关氢键分别用板条和黄色圆点表示。
图2
图2。通过SPR进行紫杉醇和C5aR1结合研究。
(A类)紫杉醇在固定化C5aR1、C5aR2、C5a和C5a des-Arg上的结合(B类)紫杉醇在固定化C5aR1上的剂量依赖性结合。(C类,D类)紫杉醇和C5aR1在固定化C5a和相对IC50上的共注射。(E类,F类)紫杉醇和C5aR1在固定化C5a des-Arg和相对IC50上的共注射。G公司,H（H）紫杉醇和C5aR1共注射在固定化单克隆抗体抗C5aR1和相关IC50上。
图3
图3。Paclitaxel-C5aR1细胞内途径。
NFκB磷酸化和总形式表达的量化(A类)，c-6月(B类)，c-Fos(C类)，第38页地图(D类)和ERK3/MAPK6(E类)用western blot分析评价紫杉醇（PAC）治疗后分化的F11细胞(F类). 用PAC（10 nM）和DF3966A（10µM）处理F11细胞24小时***P（P） < 0.0005; *P（P） < 0.05 vs CTR；+++P（P） < 0.0005 vs紫杉醇。数据为平均值±SEMn个 = 3个不同的实验。
图4
图4。抑制C5aR1可恢复紫杉醇处理的F11细胞的神经元可塑性。
p-皮质素磷酸化和总形式表达的定量(A类)，p-FAK（个人传真）(B类)，p-JAK2(C类)和p-STAT3(D类)通过western blot分析评估紫杉醇（PAC）或C5a治疗后分化的F11细胞。p-皮质素和p-FAK的表达(E类)，p-JAK2和p-STAT3(F类)、TRPV1和TRPV4(G公司)在暴露于紫杉醇的分化的F11细胞中，用C5aR1抑制剂DF3966A处理或不处理。用PAC（10nM）、C5a（50nM）或DF3966A（10µM）或PAC（10 nM）+DF3966A（10µ）处理F11细胞24小时***P（P） < 0.0005**P（P） < 0.005; *P（P） < 0.05 vs CTR；+++P（P） < 0.0005;++P（P） < 0.005;+P（P） < 0.05 vs紫杉醇。数据为平均值±SEMn个 = 3个不同的实验。
图5
图5。C5aR1抑制可抵消paclitaxel诱导的啮齿动物DRG改变。
在基础条件下维持的DRG细胞电生理记录的代表性痕迹(A类)和紫杉醇（10 nM）激发的细胞（PAC）(B类)，紫杉醇+DF3966A（1µM）(C类)，C5a（100 nM）(D类)或C5a+DF3966A(E类). 紫杉醇单独或联合DF3966A对DRG动作电位放电率的定量评估(F类)和C5a单独或与DF3966A组合使用(G公司). DRG衍生神经元培养7天。细胞处理1分钟30秒（短）或5分钟（长）**P（P） < 0.005和*P（P） < 0.05 vs各自的基础状态；+P（P） < 0.05 vs紫杉醇或C5a。数据为平均值±SEMn个 = 3个不同的实验。
图6
图6。C5aR1是紫杉醇诱导的寒冷和机械性痛觉超敏的关键介质。
显示紫杉醇（PAC）诱导的感冒小鼠爪子撤退反应的时间进程(A类)（双向方差分析，时间效应×治疗F（10285）=21.69；第页 < 0.0001，然后是Bonferroni的多重比较测试）和机械(B类)（双向方差分析，时间效应×治疗F（10285）=17.63；第页 < 0.0001，随后进行Bonferroni多重比较试验）用C5aR1抑制剂DF3966A（30 mg/kg）治疗或不治疗的异常性疼痛。在CIPN诱导期，每隔12小时口服DF3966A，持续14天。在DF3966A治疗后3 h，分别于第1、3、5、7、10和14天评估冷性和机械性痛觉超敏。(C类)C5aR1的实时PCR分析（单向方差分析，治疗效果F（2,27）=6.381；第页 = 0.0054，随后进行Bonferroni多重比较检验）和TNF-α（单因素方差分析，治疗效果F（2,27）=14.79；第页 < 0.0001，然后是Bonferroni的多重比较测试）脊髓中的表达水平(D类)C5aR1（单因素方差分析，治疗效果F（2,27）=3.480；第页 = 0.0452，然后是Bonferroni的多重比较试验），TRPV1（单向方差分析，治疗效果F（2,27）=6.349；第页 = 0.0055，然后是Bonferroni的多重比较试验），TRPV4（单向方差分析，治疗效果F（2,27）=4.050；第页 = 0.0290，然后是Bonferroni的多重比较试验），IL-1β（单向方差分析，治疗效果F（2,27）=13.81；第页 < 0.0001，然后进行Bonferroni多重比较试验）和IL-6（单向方差分析，治疗效果F（2,27）=1.898；第页 = 0.1694，然后进行Bonferroni的多重比较试验）***P（P） < 0.0005和*P（P） < 0.05与相应的假手术组相比；+++P（P） < 0.0005;++P（P） < 0.005和+P（P） < 0.05 vs紫杉醇。数据表示为平均值±SEM；n个 = 每组10人。
图7
图7。C5aR1抑制剂阻断C5a和紫杉醇诱导的小鼠和人类巨噬细胞释放类过敏性细胞因子。
RAW 264.7释放细胞因子的蛋白质组特征(A类,B类)和人类(C类,D类)巨噬细胞被C5a攻击(A类,C类)或紫杉醇(B类,D类)单独或与C5AR1抗体（抗C5AR）、Avacopan或DF3966A联合使用。RAW 264.7和人巨噬细胞用C5a（10 nM）、紫杉醇（PAC）（10 nM）、DF3966A（1μM）或Avacopan（1μM）和C5aR1抗体（1μL）处理24 h。数据为平均值±SEMn个 = 3个不同的实验。
图8
图8。C5aR1抑制剂可防止紫杉醇诱导的小鼠类过敏反应。
载体DF3966A或Avacopan对紫杉醇增加血管通透性的影响(A类)（单因素方差分析，治疗效果F（4,44）=5.121；第页 = 0.0018，然后是Bonferroni的多重比较试验）和血浆外渗(B类)（单因素方差分析，治疗效果F（4,44）=7.258；第页 = 0.0001，然后是Bonferroni的多重比较试验）。血清组胺（单因素方差分析，治疗效果F（3,36）=7.590；第页 = 0.0005，然后是Bonferroni的多重比较测试）(C类)SC5B-9（单因素方差分析，治疗效果F（3,36）=24.74；第页 < 0.0001，然后是Bonferroni的多重比较测试）(D类)接受用载体DF3966A或Avacopan预处理的紫杉醇的小鼠的浓度。紫杉醇以20 mg/kg的剂量静脉注射给药。载体DF3966A（生理盐水）和DF3966A（30 mg/kg，口服）在紫杉醇前3小时给药，而载体Avacopan和Avacopan（30 mg/kg，口服）在紫杉醇前1小时给药***P（P） < 0.0005，**P<0.005和*P（P） < 0.05 vs克雷莫波尔组；+++P（P） < 0.0005;++P（P） < 0.005和+P（P） < 0.05 vs紫杉醇。数据显示为每组10只动物的平均值±SEM。
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