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.2022年6月；26(11):3153-3168.
doi:10.1111/jcmm.17280。 Epub 2022年3月23日。

LRG-1通过RAB31介导抑制缺氧诱导的细胞凋亡促进脂肪移植物存活

恰康浩 1, 郑丹宁 1, 孙嘉明 1, 文东生 1, 吴山 1, 李煜 1, 亚高 1, 张一凡 1, 李庆峰 1
附属机构

LRG-1通过RAB31介导的缺氧诱导的细胞凋亡抑制促进脂肪移植物存活

恰康浩等。 细胞与分子医学杂志. 2022年6月.

摘要

自体脂肪组织是一种理想的软组织填充材料，其生物相容性优于人工组织替代物、异物和异种材料。尽管自体脂肪移植有很多优点，但脂肪组织保留率低限制了其临床应用。在这里，我们确定了一种分泌性糖蛋白，亮氨酸-rich-alpha-2-糖蛋白1（LRG-1），它可以通过RAB31介导的抑制缺氧诱导的凋亡来促进脂肪移植物的存活。我们发现，与对照组相比，LRG-1注射液显著增加了脂肪体积和重量的维持。此外，LRG-1治疗组的脂肪完整性更高，存活脂肪细胞更多，凋亡细胞更少。此外，我们发现LRG-1可以减少缺氧条件下诱导的ADSC凋亡。LRG-1介导的抑制缺氧诱导的ADSC凋亡的机制是通过上调RAB31的表达来介导的。将LRG-1用于脂肪移植物可能被证明在临床上可以成功地提高移植脂肪的保留率。

关键词：LRG-1；RAB31；细胞凋亡；自体脂肪移植；脂肪移植存活率。

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利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
LRG‐1促进移植脂肪的长期存活。（A） 裸鼠科尔曼脂肪移植模型实验设计和时间表示意图。（B） 小鼠被皮下注射到背部的左右两侧。（C） 对照组和LRG‐1治疗组收获移植物宏观视图的代表性图像。（D） 测量不同组脂肪移植物的体积和重量。数据表示为平均值±SD(n个=8只生物独立动物）*第页<0.05时***第页< 0.001
图2
图2
利用microCT分析裸鼠脂肪移植模型在第12周的脂肪存活率。（A） 皮下移植的三个截面（矢状截面、横截面和冠状截面）的显微CT分析，其中黄色代表存活脂肪。（B，C）通过ProPlan CMF 3.0测量存活脂肪量和存活率。数据表示为平均值±SD(n个=8只生物独立动物）*第页<0.05时***第页< 0.001
图3
图3
LRG‐1减轻移植脂肪的凋亡。（A） PBS注射组和LRG-1注射组的H&E染色切片图像。（比例尺=200/100μm）。（B） Perilipin（绿色）免疫荧光染色的图像和定量分析。（DAPI（蓝色）用于细胞核染色，比例尺  = 100微米）。（C） 裂解胱天蛋白酶-3的免疫组织化学染色的图像和定量分析。（比例尺=200/100μm）。（D） 通过流式细胞术检测PBS和LRG-1注射组脂肪移植物中的细胞凋亡。（E） 不同组脂肪移植物中Bax、Bcl-2和裂解caspase‐3的Western blot分析。数据表示为平均值±SD(n个=8只生物独立动物）*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001
图4
图4
LRG‐1减少缺氧诱导的h‐ADSC凋亡。（A） 在正常氧气（21%O）条件下，用PBS或LRG‐1处理h‐ADSC 48 h后检测到细胞凋亡2)流式细胞仪检测培养条件。（B） 用PBS或LRG‐1（300 ng/ml或500 ng/ml）在正常氧气（21%O）下处理48 h后，对h‐ADSC中Bax、Bcl-2和裂解caspase‐3进行Western blot分析2). （C） 在缺氧（1%O）条件下，用PBS或LRG‐1处理h‐ADSC 48小时后检测到细胞凋亡2)流式细胞仪检测培养条件。（D） 低氧条件下用PBS或LRG‐1处理48 h后，h‐ADSC中Bax、Bcl‐2和裂解caspase‐3的Western blot分析2). 数据表示为平均值±SEM(n个=3个独立实验）*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001
图5
图5
RAB31介导LRG‐1对缺氧条件下h‐ADSC凋亡的抑制作用。（A） 对照组和LRG‐1附加组转录组数据分析中的前10个上调和下调基因(GSE122527标准). （B） 在正常氧气（21%O2）或缺氧（1%O2）条件下，用PBS或LRG‐1处理48小时的h‐ADSC中RAB31 mRNA的水平。（C） 在缺氧（1%O2）条件下，用PBS或LRG‐1处理48小时的h‐ADSC中RAB31蛋白的水平。（D） 在缺氧（1%O2）条件下，用PBS、LRG-1、LRG-1siNC和LRG-1SIRAB31处理h-ADSC 48 h后检测到细胞凋亡。（E） 在不同组中检测Bax、Bcl-2和裂解caspase‐3的蛋白水平。数据表示为平均值±SEM(n个=3个独立实验）*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001
图6
图6
敲除RAB31抑制LRG-1对移植脂肪存活的促进作用。（A，B）第12周对照组和LRG‐1注射组的RAB31 mRNA和蛋白质水平。（C） 裸鼠科尔曼脂肪移植模型实验设计和时间表示意图。（D） 对照组、LRG-1注射组、LRG‐1联合AAV‐shCtrl注射组和LRG‐》-1联合AAV­shRAB31注射组中收获移植物宏观视图的代表性图像。（E） 皮下移植三个断面（矢状面、横切面和冠状面）的显微CT分析；黄色代表存活的脂肪。（F） ProPlan CMF 3.0测量存活脂肪量和存活率。数据表示为平均值±SD(n个=8只生物独立动物）*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001
图7
图7
RAB31介导LRG‐1对脂肪移植物凋亡的抑制作用。（A） 对照组、LRG-1注射组、LRG‐1联合AAV‐shCtrl注射组和LRG‐的H&E染色切片图像（比例尺=200/100μm）。（B） Perilipin（绿色）免疫荧光染色的图像和定量分析。（DAPI（蓝色）用于细胞核染色，比例尺  =100微米）。（C） 裂解caspase‐3免疫组化染色的图像和定量分析。（比例尺=200/100μm）。（D） 流式细胞术检测对照组、LRG‐1注射液组、LRG-1联合AAV‐shCtrl注射液组和LRG-1结合AAV‐）shRAB31注射液组脂肪移植物的凋亡。（E） 不同组脂肪移植物中Bax、Bcl-2和裂解caspase‐3的Western blot分析。数据表示为平均值±SD(n个=8只生物独立动物）*第页<0.05时***第页< 0.001
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