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.2022年8月；251(8):1267-1290.

doi:10.1002/dvdy.467。 Epub 2022年3月18日。

Rbbp4缺失破坏了独立于Rb的神经前体细胞周期调节，导致Tp53乙酰化和凋亡

附属公司

附属公司

¹美国爱荷华州艾姆斯爱荷华州立大学遗传、发育和细胞生物学系。
²美国爱荷华州艾姆斯爱荷华州立大学遗传学和基因组跨部门研究生项目。
^三美国爱荷华州艾姆斯爱荷华州立大学分子、细胞和发育生物学跨部门研究生项目。
⁴美国爱荷华州艾姆斯爱荷华州立大学遗传学系。
⁵美国爱荷华州艾姆斯市爱荷华州立大学生物学系。
⁶美国爱荷华州立大学运动与健康学院。
⁷美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所生物化学和分子生物学系。
⁸霍普儿童癌症（KiTZ），德国海德堡。
⁹德国癌症研究中心（DKFZ）和德国癌症协会（DKTK）儿童神经肿瘤学部，德国海德堡。
¹⁰荷兰乌得勒支公主马克西玛儿科肿瘤中心。

PMID： 35266256
预防性维修识别码： PMC9356990型
内政部： 10.1002/dvdy.467

Rbbp4缺失破坏了独立于Rb的神经前体细胞周期调节，导致Tp53乙酰化和凋亡

劳拉·舒尔茨-罗杰斯等。 Dev Dyn公司. 2022年8月.

.2022年8月；251(8):1267-1290.

doi:10.1002/dvdy.467。 Epub 2022年3月18日。

附属公司

¹美国爱荷华州艾姆斯爱荷华州立大学遗传、发育和细胞生物学系。
²美国爱荷华州艾姆斯爱荷华州立大学遗传学和基因组学跨部门研究生项目。
^三美国爱荷华州艾姆斯爱荷华州立大学分子、细胞和发育生物学跨部门研究生项目。
⁴美国爱荷华州艾姆斯爱荷华州立大学遗传学系。
⁵美国爱荷华州艾姆斯市爱荷华州立大学生物学系。
⁶美国爱荷华州立大学运动与健康学院。
⁷美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所生物化学和分子生物学系。
⁸霍普儿童癌症（KiTZ），德国海德堡。
⁹德国癌症研究中心（DKFZ）和德国癌症协会（DKTK）儿童神经肿瘤学部，德国海德堡。
¹⁰荷兰乌得勒支公主马克西玛儿科肿瘤中心。

PMID： 35266256
预防性维修识别码： PMC9356990型
内政部： 10.1002/dvdy.467

摘要

背景：视网膜母细胞瘤结合蛋白4（Rbbp4）是控制细胞周期基因表达的转录调节复合物的一种成分。先前的研究表明，Rbbp4与Rb肿瘤抑制因子合作阻止细胞周期进入。在这里，我们使用遗传分析来检测Rbbp4、Rb和Tp53在斑马鱼神经祖细胞周期调节和存活中的相互作用。

结果：Rbbp4在人类胚胎性和胶质性脑癌谱中上调。转基因拯救rbbp4突变胚胎表明rbbp4对斑马鱼神经发生至关重要。Rbbp4缺失会导致发育中大脑中的细胞凋亡和γ-H2AX，而tp53敲除或母体合子缺失会抑制其表达。突变的视网膜神经前体在M期积累，无法启动G0基因表达。rbbp4；rb1突变体对M期细胞数量具有加性效应。在rbbp4突变体中，检测到Tp53乙酰化；然而，Rbbp4过度表达并不能挽救DNA损伤诱导的凋亡。

结论：Rbbp4是神经祖细胞周期进展和G0启动所必需的，与Rb无关。缺乏Rbpb4时Tp53依赖性凋亡与Tp53乙酰化相关。这些结果共同表明，Rbbp4是细胞周期退出所必需的，并通过调节Tp53乙酰化作用促进神经祖细胞的存活。

关键词：Tp53；细胞周期调控；胚胎；神经前体；神经发生。

©2022作者。威利期刊有限责任公司代表美国解剖协会出版的《发育动力学》。

PubMed免责声明

数字

图1
RBBP4型在许多儿童和成人恶性脑癌中高度表达。RBBP4型2284例人类肿瘤样本的Affymetrix数据（德国癌症研究中心DKFZ）。Y轴表示MAS5.0规范化表达式值。atrt，非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤；中枢神经系统；脉络丛癌；cph，脉络丛增生；脉络丛乳头状瘤；弥漫性桥脑内胶质瘤；etmr，胚胎性肿瘤伴多层玫瑰花结；ews，尤因肉瘤；mb，髓母细胞瘤；ptpr，松果体乳头状肿瘤

图2
Rbbp4对斑马鱼大脑和神经嵴的发育以及中脑视顶盖和视网膜的持续神经发生至关重要。（A） 5 dpf野生型斑马鱼的侧视图，指示头部高度（黑色箭头）和眼睛宽度（白色箭头）的测量位置。（B） 5 dpf的侧视图4元人民币 ^Δ4/Δ4纯合子表现出严重缺陷，包括小头畸形和小眼畸形。（C，D）野生型背视图和4元人民币 ^Δ4/Δ4纯合子幼虫的中脑视顶盖缩小rbbp4型突变体。5 dpf野生型（E，G）和4元人民币 ^Δ4/Δ4纯合子（F，H）幼虫用阿尔辛蓝染色以显示软骨结构。（I–J）4元人民币cDNA拯救4元人民币 ^Δ4/Δ4纯合子。（一）的示意图Tol2（公差2）<ubi:rbbp4‐2AGFP>cDNA拯救构建体驱动rbbp4‐2AGFP来自泛素发起人。（J） 5dpf转基因+/+；Tg（千克）(Tol2（公差2）<ubi:rbbp4‐2AGFP>)和（K）5 dpf转基因4元人民币 ^Δ4/Δ4;Tg（千克）(Tol2（公差2）<ubi:rbbp4‐2AGFP>)幼虫。（左）4元人民币 ^Δ4/Δ4纯合子（n=6）的头部明显小于野生型（n=3，P（P） = .0015). 转基因GFP+4元人民币 ^Δ4/Δ4;Tg（千克）(Tol2（公差2）<ubi:rbbp4‐2AGFP>)纯合子（n=4）与+/+相比，头部高度无显著差异；Tg（千克）(Tol2（公差2）<ubi:rbbp4‐2AGFP>)（n=4）(P（P） = .4595). （百万）4元人民币 ^Δ4/Δ4纯合子（n=8）的眼睛明显小于野生型（n=5，P（P） = .0001). 转基因rbbp4型 ^Δ4/Δ4;Tg（千克）(Tol2（公差2）<ubi:rbbp4‐2AGFP>)GFP+（n=5）与+/+相比，眼睛大小无显著差异；Tg（千克）(Tol2（公差2） < 乌比:rbbp4‐2AGFP>)（n=8，P（P） = .6293). 数据表示平均值±标准误差。P（P）用双尾学生的t吨‐测试。cbs、角叉软骨；ch，角透明软骨；m、梅克尔软骨；OT，视顶盖。表1显示了确认个体基因型的数据。比例尺100μm

图3
细胞凋亡4元人民币在36hpf胚胎脑视顶盖中可以检测到突变体神经祖细胞。24 hpf（A–E）和36 hpf（F–J）野生型和4元人民币Δ4/Δ4突变胚胎。在24 hpf条件下，整个胚胎的pH值3（A，B）和活性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（C，D）水平没有显著差异（E）；24 hpf野生型（n=3）和纯合型4元人民币Δ4/Δ4（n=5），pH值为3，P（P）=.8966毫微秒；活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶‐3P（P）=0.0960纳秒。（F–I）36 hpf野生型（F，H）和4元人民币Δ4/Δ4（G，I）突变胚胎显示活化的胱天蛋白酶-3水平显著升高，而pH 3有丝分裂细胞的数量没有显著差异（J）。36 hpf野生型（n=3）和杂合型4元人民币Δ4/+（n=3），激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶‐3P（P） = .0001***; pH值3P（P）=.4310 n.s.对一名未配对的双尾学生的t吨‐测试。图中显示小脑平均值±s.e.m.C；HB，后脑；n.s.，不重要；OT，视顶盖。比例尺：A、B 150μm；F、 G 50微米

图4
有丝分裂期细胞和凋亡细胞水平增加4元人民币 ^Δ4/Δ4突变幼虫中脑和视网膜。2 dpf幼虫的侧面（A，B）和背部（C，D）图像显示，视顶盖（箭头，OT）的大小和中脑（支架）在4元人民币 ^Δ4/Δ4与+/+野生型相比，突变体。（E–P）斑马鱼中脑和视网膜的横切面，标记有DAPI和有丝分裂标记物pH 3（绿色）抗体，或凋亡标记物激活的Caspase‐3（绿）和神经标记物HuC/D（红色）。（E，F，I，J）2 dpf和（M，N）3 dpf pH 3标记组织。（I，J）E，F（G，H，K，L）2 dpf和（O，P）3 dpf激活的Caspase‐3和HuC/D标记组织中方框区域的视网膜放大率较高。（K，L）G，H中方框区域视网膜的高倍放大。（Q，R）中脑pH3阳性细胞的定量（2 dpfP（P） = .0058**; 3 dpfP（P）=.4904 n.s.）和视网膜（2 dpfP（P） = .0258*; 3 dpfP（P） = .0324*). 中脑Caspase‐3阳性细胞的（S，T）定量（2 dpfP（P） = .0022*; 3 dpfP（P）=2569 n.s.）和视网膜（2 dpfP（P） = .0010*; 3 dpfP（P） = .0358*). 对一只未配对的双尾韦尔奇犬进行了统计分析t吨测试。图中显示平均值±s.e.m.CMZ，睫状体边缘区；GCL，神经节细胞层；INL，内核层；n.s.，不重要；OT，视顶盖；Th，丘脑区；R、视网膜。比例尺：D 200μm；E–H 100μm；I、 J 20μm；K、 L 10μm；M–P 200微米

图5
睫状体边缘区神经干细胞继续分裂，但神经前体细胞无法存活4元人民币 ^Δ4/Δ4纯合子突变视网膜。（A–F）BrdU脉冲追踪标记检测新生神经元的命运4元人民币 ^Δ4/Δ4视网膜突变。（A，B）2 dpf斑马鱼胚胎经2.5小时BrdU脉冲处理后立即处死。野生型（n=4）和4元人民币 ^Δ4/Δ4用BrdU抗体和有丝分裂标记物磷酸组蛋白H3（pH3）标记突变体（n=5）。BrdU标记视网膜睫状缘区的增殖细胞，细胞散布在层叠视网膜中。（C，D）3 dpf下脉冲追逐幼虫。在野生型视网膜（n=8）中，BrdU标记细胞位于神经前体和新分化神经元所在的cmz附近区域（C轮廓）。一小部分BrdU标记的细胞留在睫状体边缘区4元人民币 ^Δ4/Δ4突变视网膜（n=6）（D轮廓）。（E，F）5 dpf的脉冲追逐幼虫。在野生型（n=7）中，BrdU标记的细胞现在更集中地位于生长视网膜的较老区域（E轮廓）。在4元人民币 ^Δ4/Δ4突变视网膜（n=7）成熟视网膜组织缺失，BrdU阴性干细胞存在于睫状边缘区（F箭头）。CMZ，睫状缘区。标尺50μm

图6
神经前体无法在rbbp4型 ^Δ4/Δ4纯合子突变视网膜。（A）斑马鱼视网膜发育中标志神经发生阶段的基因表达模式图。（B–I）用原位杂交标记的3 dpf斑马鱼视网膜横切面，以检查干细胞标记物的表达mz98型（B，F箭头），增殖祖细胞标记ccnD1号机组（C，G括号），承诺祖细胞标记原子序数7（D，H括号）和鉴别前体标记cdkn1c（E，I箭头）。（B–E）野生型视网膜（n=5）显示了进行性前体细胞群的位置。（F–I）在4元人民币 ^Δ4/Δ4纯合突变视网膜（n=3）与野生型相比，增殖型和定向型神经前体细胞数量增加。cdkn1c中缺少表达式4元人民币 ^Δ4/Δ4视网膜突变（I箭头）。比例尺：50μm

图7
Rbbp4和Rb的丢失对细胞周期调节有加性影响。（A–H）2 dpf和（I–P）3 dpf野生型+/+（n=6，n=3），4元人民币 ^Δ4/Δ4（n=3，n=3），1卢比 ^Δ7/Δ7（n=5，n=4），以及4元人民币 ^Δ4/Δ4;1卢比 ^Δ7/Δ7（n=3，n=2）来自4元人民币 ^Δ4/+;1卢比 ^Δ7/+切片并用磷酸组蛋白H3（pH3）抗体标记。A–D和I–L中的方框区域分别在E‐H和M‐P中以较高的放大倍数显示。小箭头指向pH 3阳性有丝分裂细胞。N和P中的虚线表示睫状体边缘区附近的区域（括号）。（Q-T）pH 3阳性细胞的定量。P（P）值对应于从每个图的最高行开始的比较。采用单因素方差分析Sidak的多重比较检验进行统计分析。绘图显示中脑平均值±s.e.m.（Q）2 dpf(****P（P） < .0001 ****P（P） < . 0001, ****P（P） < . 0001, *P（P） = .0478, **P（P） = .0042, **P（P） = .0010). （R） 3 dpf中脑(***P（P） = .0002, **P（P） = .0013, ***P（P） = .0003, **P（P） = .0014). （S） 2 dpf视网膜(P（P） > .9999个。，P（P）=.2855个不包括在内。，P（P） > .9999个不包括在内。，P（P）=.6331不适用。，P（P）=.5042 n.s。，P（P） > .9999个）。（T） 3 dpf视网膜(****P（P） < .0001, ***P（P） = .0002, ****P（P） < .0001, ***P（P） = .0002, ***P（P） = .0002,P（P） > .9999 n.s.）。CMZ，睫状体边缘区；GCL，神经节细胞层；INL，内核层；ONL，外核层；OT，视顶盖；R、视网膜；Th，丘脑区。比例尺：A–D，I–L 100μm；E–H、M–P 20μM

图8
Rbbp4是生存所必需的1卢比突变的视网膜神经前体。（A–H）2 dpf和（I–P）3 dpf野生型+/+（n=4，n=3），4元人民币 ^Δ4/Δ4（n=6，n=5），1卢比 ^Δ7/Δ7（n=5，n=4），以及4元人民币 ^Δ4/Δ4;1卢比 ^Δ7/Δ7（n=3，n=2）来自4元人民币 ^Δ4/+;1卢比 ^Δ7/+用激活的Caspase‐3和HuC/D抗体对其进行切片和标记。（A–D）和（I–L）中的框状区域分别在（E–H）和（M–P）中放大显示。（N）和（P）中的虚线表示神经祖细胞所在的睫状体边缘区（括号）附近的区域。（Q-T）Caspase‐3阳性细胞的定量。P（P）值对应于图上从左向右移动的比较。采用单因素方差分析Sidak的多重比较检验进行统计分析。绘图显示中脑平均值±s.e.m.（Q）2 dpf(**P（P） = .0053,P（P）=1887 n.s。，P（P）=.6598 n.s。，P（P）=2608 n.s.）。（R） 3 dpf中脑(P（P）=.6420 n.s。，P（P）=.4520 n.s。，P（P）=.9993 n.s。，P（P）=.4520 n.s.）。（S） 2 dpf视网膜(**P（P） = .0038, **P（P） = .0089,P（P） > .9999个**P（P） = .0089). （T） 3 dpf视网膜(*P（P） = .0358, **P（P） = .0035,P（P）=.0859不适用**P（P） = .0068). CMZ，睫状体边缘区；GCL，神经节细胞层；INL，内核层；ONL，外核层；OT，视顶盖；R、视网膜；Th，丘脑区。比例尺：A–D，I–L 100μm；E–H、M–P 20μM

图9
吗啉击倒第53页抑制细胞凋亡4元人民币突变体神经前体。（A）反义吗啉注射对小鼠胚胎Tp53活性的抑制作用4元人民币 ^Δ4 /+成人incross。Almeida等人（B–U）2 dpf和3 dpf野生型和4元人民币 ^Δ4/Δ4幼虫中脑切片第53页击倒。2 dpf（B–E）和3 dpf（F–I）条件下激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（绿色）、HuC/D（红色）和DAPI（蓝色）标记。（J，K）2 dpf时中脑和视网膜中Caspase-3阳性细胞的定量（未注射+/+n=4；未注射4元人民币 ^Δ4/Δ4n=2；注入+/+n=4；注入4元人民币 ^Δ4/Δ4n=4）和3 dpf（未注入+/+n=3；未注入4元人民币 ^Δ4/Δ4n=4；注入+/+n=3；注入4元人民币 ^Δ4/Δ4n=6）。（J） 2 dpf中脑+/+未注射vs注射(P（P） = .0170*),4元人民币 ^Δ4/Δ4未注入vs注入(*P（P） = .0112). 3 dpf中脑+/+未注射与注射(P（P）=3349 n.s.），4元人民币 ^Δ4/Δ4未注入vs注入(P（P）=1736 n.s.）。（K） 2 dpf视网膜+/+未注射和注射定量值为零，4元人民币 ^Δ4/Δ4未注入vs注入(*P（P） = .0032). 3 dpf+/+未注入vs注入(*P（P） = .0285),4元人民币 ^Δ4/Δ4未注入vs注入(*P（P） = .0037). （L–S）γ‐H2AX标记（绿色），以及在2 dpf（L–O）和3 dpf（P–S）下的核染色DAPI（蓝色）。（T）未注射与未注射中脑γ‐H2AX阳性细胞的比较第53页MO注入野生型，2 dpf（未注入n=4；第53页MO注入n=3；P（P） = .2344),4元人民币 ^Δ4/Δ42 dpf时（未注入n=2；第53页MO注入n=4；P（P）=0.0024），野生型，3 dpf（未注入n=3；第53页MO注入n=5；P（P）=.1101），以及4元人民币 ^Δ4/Δ43 dpf时（未注入n=6；第53页MO注入n=10；P（P） = .0657). （U）未注射和未注射的视网膜γ‐H2AX阳性细胞的比较第53页MO以2 dpf注入野生型（未注入n=4；第53页MO注入n=3；P（P）‐值=0），4元人民币 ^Δ4/Δ42 dpf时（未注入n=2；第53页MO注入n=4；P（P）=0.0001），野生型，3 dpf（未注入n=3；第53页MO注入n=5；P（P）=.5784），以及4元人民币 ^Δ4/Δ43 dpf时（未注入n=6；第53页MO注入n=10；P（P） = .0128). 使用单尾Student’st吨‐测试。图中显示平均值±标准误差。比例尺：100μm

图10 — 图10
斑马鱼tp53Δ为55缺失等位基因是纯合的。（A）斑马鱼示意图第53页具有TALEN对识别序列的基因，靶向3′UTR（3′TALEN配对）下游的内含子1（5′TALENpair）和~2kb。红色反斜线表示第53页Δ是55等位基因。（B）斑马鱼示意图第53页Δ是55等位基因~13 kb的缺失基因组序列以浅灰色表示。箭头表示用于扩增缺失等位基因连接的引物F1和R1的位置，以及用于扩增野生型第7外显子的侧翼引物F2和R2的位置第53页等位基因。底部凝胶显示纯合子的PCR扩增子基因分型第53页Δ是55/Δi秒55和杂合子第53页Δ是55/+成年斑马鱼。（C）内含子1和3′UTR之间的5′-3′连接周围的F1/R1 PCR扩增子序列第53页Δ是55等位基因。5′TALEN Left和3′TALER Right序列下划线。红色大写字母C是连接等位基因5′和3′侧之间的插入。正向（F1）和反向（R1）引物的序列以粗体显示。大写字母代表外显子1

图11 — 图11
母体合子第53页Δ是55缺失抑制神经前体细胞的凋亡，并显示有丝分裂细胞水平增加4元人民币视网膜突变。（A–D）2 dpf和（E‐H）3 dpf野生型+/+（n=4，n=3），MZ第53页 ^Δ/Δ（n=4，n=3），4元人民币 ^Δ4/Δ4（n=3，n=3），4元人民币 ^Δ4/Δ4; 毫米第53页 ^Δ/Δ（n=3，n=3），来自4元人民币 ^Δ4/+; 毫米第53页 ^Δ/Δ对其进行切片，并用活化的Caspase‐3和磷酸组蛋白pH3抗体进行标记。（I–P）pH 3阳性细胞（I–L）和Caspase‐3阳性细胞的定量（M–P）。P（P）值对应于从每个图的最高行开始的比较。采用单向方差分析-图基多重比较检验进行统计分析。绘图显示平均值±标准偏差（I）2 dpf中脑pH 3细胞(P（P）=.5424 n.s。，P（P）=.8256 n.s。，P（P）=.9748 n.s。，P（P）=.7876 n.s。，P（P）=.9662 n.s.）。（J） 3 dpf中脑pH3细胞(P（P）=.4893不适用。，P（P）=.4893未另行规定。，P（P）=.6226 n.s。，P（P）=.0988不适用。，P（P） > .9999 n.s.）。（K） 2 dpf视网膜pH值3细胞(P（P）=.6543不适用。，P（P）=.9351不适用。，P（P）=1701 n.s。，P（P） = .0233*,P（P）=.9425 n.s.）。（五十） 3 dpf视网膜pH值3细胞(**P（P） = .0026, **P（P） = .0026, **P（P） = .0072**,P（P）=.8267不适用。，P（P） > .9999 n.s.）。（M） 2 dpf中脑Caspase‐3细胞(P（P）=.9920 n.s****P（P） < .0001,P（P） > .9999个****P（P） < .0001). （N） 3 dpf中脑Caspase‐3细胞(P（P） > .9999个*P（P） = .0147,P（P）=.9999 n.s*P（P） = .0150). （O） 2 dpf视网膜Caspase‐3细胞(P（P） > .9999个****P（P） < .0001P（P） > .9999个***P（P） = .0001). （P） 3 dpf视网膜Caspase‐3细胞(P（P）=.7176 n.s***P（P） = .0007,P（P）=.9987不适用**P（P） = .0020. CMZ，睫状体边缘区；GCL，神经节细胞层；INL，内核层；ONL，外核层；OT，视顶盖；R、视网膜；Th，丘脑区。比例尺：A–D，I–L 100μm；E–H、M–P 20μM

图12 — 图12
Rbbp4的缺失导致Tp53乙酰化，但Rbbp4-过表达并不能拯救喜树碱诱导的DNA损伤和凋亡。（A） Western blot检测抗-Tp53乙酰化‐K370和负载对照抗‐β‐肌动蛋白。DMSO处理的1巷HEK293细胞；二甲基亚砜处理的第2车道HCT116细胞；第3道HEK293细胞用4μM Tricostatin A（TSA）处理8小时；第4车道HEK293细胞用4μM TSA处理24小时；第5车道HEK293细胞用1 uM TSA处理24小时；第6车道HEK293细胞用2μM TSA处理24小时；第7车道HCT116细胞用4μM TSA处理8小时；用4μM TSA处理8通道HCT116细胞24小时；9号车道欠载样本；用0.5μM TSA处理10道野生型斑马鱼WIK胚胎48小时；48马力rbbp4型 ^Δ4/Δ4纯合子突变胚胎，48 hpf野生型WIK胚胎。（B–F）未注射（B–B′）树干的30 hpf亮场和荧光图像，100 pgrbbp4型mRNA注射（C–C′）、100μm喜树碱治疗（D–D′）和100 pg4元人民币mRNA注射加100μm喜树碱处理（E–E’）胚胎，用吖啶橙（AO）标记。（F）神经管中吖啶橙荧光标记的定量（n=10个胚胎/条件）。用抗RBBP4/7和负载对照抗‐β-actin对30 hpf斑马鱼胚胎提取的蛋白质进行Western blot检测。车道1‐4:1。二甲基亚砜处理；2.100μm喜树碱处理；3.100皮克4元人民币mRNA注射DMSO处理；4.100 pg4元人民币mRNA注射100μm喜树碱处理。采用双向方差分析和多重比较检验进行统计分析。图中显示了神经管的平均值±s.e.m.NT。比例尺，200μm

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