An Interleukin-4 and Interleukin-13 Induced Atopic Dermatitis Human Skin Equivalent Model by a Skin-On-A-Chip

doi:10.3390/ijms23042116

.2022年2月14日；23(4):2116.

doi:10.3390/ijms23042116。

用Skin-On-a-Chip建立IL-4和IL-13诱导的特应性皮炎人皮肤等效模型

Kyunghee Kim（金京熙）^1 2, Hyeju Kim先生², 耿永松（Gun Yong Sung）^1 2 三

附属公司

¹纳米医疗设备工程跨学科项目，Hallym大学，韩国春川24252。
²韩礼姆大学材料科学与工程专业，韩国春川24252。
^三韩礼姆大学综合材料研究所，韩国春川24252。

PMID： 35216228
预防性维修识别码：项目管理委员会8878506
内政部： 10.3390/ijms23042116

用Skin-On-a-Chip建立IL-4和IL-13诱导的特应性皮炎人皮肤等效模型

Kyunghee Kim（金京熙）等。国际分子科学杂志. 2022.

.2022年2月14日；23(4):2116.

doi:10.3390/ijms23042116。

作者

Kyunghee Kim（金京熙）^1 2, Hyeju Kim先生², 耿永松（Gun Yong Sung）^1 2 三

附属公司

¹纳米医疗设备工程跨学科项目，Hallym大学，韩国春川24252。
²韩礼姆大学材料科学与工程专业，韩国春川24252。
^三韩礼姆大学综合材料研究所，韩国春川24252。

PMID： 35216228
预防性维修识别码：项目管理委员会8878506
内政部： 10.3390/ijms23042116

摘要

目前，特应性皮炎（AD）进展的机制尚不清楚，因为在疾病复杂性和多因素方面没有生理学上合适的疾病模型。由白细胞介素（IL）-4和IL-13介导的2型炎症在AD中起着重要作用。在本研究中，用无泵微流控芯片制备由人源细胞组成的全厚人皮肤等效物，并用IL-4和IL-14刺激。研究了刺激的人皮肤等效物（HSE）表皮的形态特征、基因表达、细胞因子分泌和蛋白表达。结果显示，表皮和海绵状结构与AD皮损中观察到的类似，并降低了IL-4Rα信号传导诱导的barrier-related filagrin、loricrin和involucrin基因和蛋白的表达。此外，我们诱导了碳酸酐酶II（CAII），一种在AD患者表皮中特异性表达的基因。因此，AD人类皮肤等效物可用于模拟特应性皮炎的主要病理特征，克服了仅依赖小鼠模型的现有研究的局限性，无法将其影响转化为人类。我们的结果将有助于未来特应性皮炎治疗药物的开发研究。

关键词：特应性皮炎；碳酸酐酶II；人体皮肤当量；白细胞介素-13；白细胞介素-4；芯片上的皮肤。

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图1
IL-4和IL-13诱导的AD途径示意图。IL-4和IL-13具有部分共享的受体系统。角膜细胞表达IL-4Rα/IL-13Rα1复合物。IL-4和IL-13在NHEK中共享IL-4Rα/IL-13Rα1，激活JAK1/JAK2/TYK2-STAT6和-STAT3通路，并抑制EDC分子如FLG、LOR和IVL的表达。NHEK也表达IL-13Rα2，IL-13的猎物受体。IL-13Rα2以高亲和力与IL-13结合，但不传递信号[13,14,15]。

图2
AD-HSE的H&E染色。(一–**c（c）**)HSE在普通培养基（无IL-4/IL-13刺激）中培养3天、7天和14天的H&E染色作为基线对照。(d日–**（f）**)用5 ng/mL IL-4/IL-13刺激AD-HSE 3、7和14天，进行H&E染色。(克–我)用10 ng/mL IL-4/IL-13刺激AD-HSE 3、7和14天，进行H&E染色。(j个–我)用15 ng/mL IL-4/IL-13刺激AD-HSE 3、7和14天的H&E结果。比例尺为50μm。(米)通过测量包括角质层在内的所有表皮层的厚度来量化图形。(n个)仅通过测量角质层厚度来量化图表。

图3
IL-4/IL-13刺激的AD-HSE的IHC染色定量。(一)用IL-4/IL-13刺激3天的AD-HSE表皮形成蛋白的IHC染色图像。(b条)用IL-4/IL-13刺激7天的AD-HSE表皮形成蛋白的IHC染色图像。(**c（c）**)用IL-4/IL-13刺激14天的AD-HSE表皮形成蛋白的IHC染色图像。（a、b和c的比例尺尺寸为50μm。）(d日–小时)表皮形成蛋白loricrin、involucrin、filaggrin、cytokeratin 10和cytokertin 16(n个= 5; *,第页< 0.05; **,第页< 0.01; ***,第页< 0.001; ****,第页< 0.0001).

图4
AD-HSE扫描电镜。用IL-4/IL-13刺激3、7和14天的AD-HSE的横截面和暴露在空气中的表皮表面的SEM。比例尺为20μm。

图5
IL-4和IL-13刺激的AD-HSE的qPCR。用IL-4/IL-13治疗的AD-HSE的浓度、周期和对照：(一)*FLG公司*, (b条)*LOR公司*, (**c（c）**)*IVL公司*, (d日)凯伊(n个= 3; *,第页< 0.05; **,第页< 0.01; ***,第页< 0.001; ****,第页< 0.0001).

图6
AD-HSE中的细胞因子表达。(一)用15 ng/mL IL-4/IL-13分别刺激人类细胞因子AD-HSE平板阵列3、7和14天，ELISA结果。当AD-HSE刺激14天时，大多数细胞因子高度表达。(b条)用0、5、10和15 ng/mL IL-4/IL-13刺激AD-HSE 14天的ELISA结果显示，细胞因子的差异表达取决于IL-4/IL-3的浓度。(**c（c）**)ELISA的结果通过热图显示。

图7
无泵微流控芯片和重力流系统工作原理图。(一)无泵微流控芯片配置图。(b条)重力流系统操作示意图。以15°的斜度晃动两侧，使介质在微流体通道中循环。

图8
交联剂Sulfo-SANPAH的化学结构和AD-HSE的实际外观。使用Sulfo-SANPAH的化学反应方案。磺化SANPAH是一种含有胺反应NHS酯和光活化硝基苯叠氮基的异双功能交联剂。交联剂处理顺序：(**第1步**)磺化SANPAH通过一个硝基苯叠氮基团交联到PDMS，在紫外线处理期间，硝基苯迭氮基团形成高活性的硝基苯，该硝基苯氮基团通过PDMS表面的双键交联。(**第2步**)紫外线处理的磺化SANPAH用纤维连接蛋白处理。将硝基苯交联到PDMS表面后，与纤维连接蛋白结合形成更强的交联。当胶原蛋白溶液与磺化SANPAH处理的表面和凝胶接触时，胶原蛋白纤维通过开放的NHS酯在PDMS表面交联。

图9
微生理系统中AD-HSE形成过程示意图。无泵SOC的培养室显示了不同的培养期。培养箱的表面用磺胺基苯丙氨酸进行功能化处理，并在5天内形成皮肤层。在培养开始后的第7天，通过暴露在空气中形成皮肤等效物，并用Th2细胞因子IL-4/IL-13进行处理。

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[1] Furue M.、Chiba T.、Tsuji G.、Ulzii D.、Kido-Nakahara M.、Nakahara T.和Kadono T.特应性皮炎：免疫偏离、屏障功能障碍、IgE自身反应性和新疗法。过敏原。2017年国际；66:398–403. doi:10.1016/j.alit.2016.12.002。-内政部-公共医学

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