Upregulation of USP22 and ABCC1 during Sorafenib Treatment of Hepatocellular Carcinoma Contribute to Development of Resistance

doi:10.3390/cells11040634

.2022年2月11日；11(4):634.

doi:10.3390/cells11040634。

索拉非尼治疗肝癌过程中USP22和ABCC1的上调与耐药的发生

张永生¹, 苏建维^2 三, 三池陈^1 2 4, 陈彦颖⁵, 余金亮⁶, 吴清杰（Jaw-Ching Wu）^1 6 7

附属公司

¹国立杨明桥东大学临床医学研究所，台北11221，台湾。
²国立杨明桥东大学医学院医学院，台北11221，台湾。
^三台北市退伍军人总医院内科胃肠病和肝病科，台北11217，台湾。
⁴台北荣总医院肿瘤科，台北11217，台湾。
⁵台北退伍军人总医院病理科，台北11217，台湾。
⁶台北退伍军人总医院医学研究部，台北11217，台湾。
⁷国立杨明桥东大学癌症进展研究中心，台北11221，台湾。

PMID： 35203285
预防性维修识别码： PMC8870465型
内政部： 10.3390/细胞11040634

索拉非尼治疗肝癌过程中USP22和ABCC1的上调与耐药的发生

张永生等。细胞. 2022.

.2022年2月11日；11(4):634.

doi:10.3390/cells11040634。

作者

张永生¹, 苏建维^2 三, 三池陈^1 2 4, 陈彦颖⁵, 于金亮⁶, 吴清杰（Jaw-Ching Wu）^1 6 7

附属公司

¹国立阳明交通大学临床医学研究所，台北11221，台湾。
²国立杨明桥东大学医学院医学院，台北11221，台湾。
^三台北市退伍军人总医院内科胃肠病和肝病科，台北11217，台湾。
⁴台北退伍军人总医院肿瘤科，台北11217，台湾。
⁵台北退伍军人总医院病理科，台北11217，台湾。
⁶台北退伍军人总医院医学研究部，台北11217，台湾。
⁷国立杨明桥东大学癌症进展研究中心，台北11221，台湾。

PMID： 35203285
预防性维修识别码： PMC8870465型
内政部： 10.3390/细胞11040634

摘要

索拉非尼是一种小分子，通过靶向多激酶活性来阻止肿瘤增殖，用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）。长期治疗后索拉非尼耐药性增加是经常遇到的情况。索拉非尼耐药的机制尚不完全清楚。为了进一步了解肝癌中索拉非尼耐药的机制，我们通过缓慢增加细胞培养液中索拉菲尼的浓度来建立索拉非尼布耐药细胞系。在索拉非尼耐药细胞中发现USP22和ABCC1上调。用USP22-siRNA处理的索拉非尼抗性细胞显示ABCC1的内源性mRNA和蛋白质水平显著降低。在索拉非尼治疗期间，USP22的上调增加了肝癌细胞中ABCC1的表达，随后导致索拉非尼布耐药。免疫组织化学分析显示，索拉非尼耐药患者组织样本中USP22和ABCC1的表达呈正相关（Pearson相关性=0.59，对= 0.03). 我们的研究结果表明，治疗期间USP22和ABCC1表达上调有助于肝癌细胞索拉非尼耐药，USP22作为肝癌患者克服索拉非尼布耐药的治疗靶点具有很大潜力。

关键词：ABCC1；USP22；肝细胞癌；索拉非尼耐药。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
索拉非尼对肝癌细胞的生长抑制作用：(A类)用不同浓度的索拉非尼（0.2、1、2.5、5、10、25μM）处理细胞72小时。用MTT法测定索拉非尼布对肝癌细胞株的抗增殖作用(**左侧面板**)和IC₅₀肝癌细胞株对索拉非尼的价值(**右侧面板**). (B类,C)通过RT-qPCR和western blotting分析肝癌细胞系中ABCC1、USP22和SIRT1的表达。下面列出的数值代表了通过密度分析相对于SNU-387细胞中水平的指示蛋白质表达。*：对< 0.05; **:对与肝癌细胞相比<0.01。

图2
索拉非尼耐药肝癌细胞的建立。肝癌细胞接受稳定增加浓度的索拉非尼，培养开始于8.3μM（IC₅₀对于SNU-449电池）或3.7μM（IC₅₀对于Hep3B细胞）索拉非尼，每周暴露剂量增加0.5μM：(A类)集成电路₅₀对索拉非尼或雷戈拉非尼有反应的各种细胞系。MTS法测定细胞活力。(B类)western blotting分析WT和索拉非尼耐药（R）细胞中磷酸化Akt、Akt，磷酸化Erk和Erk的表达。下面列出的数值代表了通过密度测定分析相对于WT细胞中水平的指示蛋白质表达。

图3
USP22对索拉非尼耐药肝癌细胞中多药耐药蛋白的调节：(A类)通过western blotting和RT-qPCR分析WT和索拉非尼耐药（R）细胞中USPs的表达。*：对< 0.05; **:对与WT组相比<0.01。(B类)通过western blotting和RT-qPCR分析USP22敲除和索拉非尼耐药Hep3B细胞中多药耐药蛋白的表达。条带下方列出的数值表示通过密度计分析相对于WT细胞中的水平所指示的蛋白质表达。*：对< 0.05; **:对与对照组相比<0.01。

图4
索拉非尼耐药肝癌组织中USP22和ABCC1表达水平的正相关。(A类)通过IHC染色检测原发性肝癌USP22和ABCC1的表达。(B类)USP22之间的正相关(x个−轴）和ABCC1(年−轴）基于IHC的H分数。*：对与索拉非尼敏感患者组相比，<0.05。

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1. Hung H.H.、Chiou Y.Y.、Hsia C.Y.、Su C.W.、Chou Y.H.、Jiang J.H.、Kao W.Y.和Huo T.I.、Huang Y.H、Su Y.H.等。小肝癌患者射频消融或手术后的生存率是可比的。临床。胃肠病学。肝素。2011;9:79–86. doi:10.1016/j.cgh.2010.08.018。-内政部-公共医学
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[2] 维拉纽瓦A.肝细胞癌。北英格兰。《医学杂志》2019年；380:1450–1462. doi:10.1056/NEJMra1713263。-内政部-公共医学

[3] Bettinger D.、Pinato D.J.、Schultheiss M.、Sharma R.、Rimassa L.、Pressiani T.、Burlone M.E.、Pirisi M.、Kudo M.和Park J.W.等人。与索拉非尼相比，立体定向体部放射治疗作为肝细胞癌患者的替代治疗：倾向得分分析。肝癌。2019;8:281–294. doi:10.1159/000490260。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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