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.2022年2月4日13:835986。
doi:10.3389/fimmu.2022.835986。 eCollection 2022年。

中央控制室2+巨噬细胞促进正畸牙齿移动和牙槽骨重塑

郝旭 1 2 三, 张舒婷 1 2 4, 阿德韦特·阿莫德·萨蒂 5, 金志春 1 2 三, 关佳妮 1 2 三, 文森（Wen Sun） 2, Chao Xing公司 5 6 7, 张汉文（Hanwen Zhang） 8 9, Bin Yan先生 1 2 三
附属公司

中央控制室2+巨噬细胞促进正畸牙齿移动和牙槽骨重塑

郝旭等。 前部免疫. .

摘要

在机械力诱导的牙槽骨重塑过程中，巨噬细胞介导的局部炎症起着关键作用。然而，巨噬细胞的详细异质性尚不清楚。单细胞RNA测序用于研究肺泡骨重塑过程中巨噬细胞的转录组异质性。我们鉴定了具有特定基因表达谱和功能的巨噬细胞亚簇。CellChat和轨迹分析揭示了抄送2在发育过程中，CCL信号通路起着至关重要的作用。我们进一步证明了抄送2簇通过NF-κB依赖途径调节骨重塑相关炎症。阻断CCR2可显著降低正畸牙齿移动（OTM）的进展。此外，我们确认了CCR2的变化+人牙周组织中的巨噬细胞。我们的研究结果表明，机械力导致的抄送2巨噬细胞簇由NF-κB途径介导，导致炎症反应和骨重塑。这种巨噬细胞簇可能是OTM操作的潜在靶点。

关键词：CCR2；骨重建；炎症；巨噬细胞；单细胞测序。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

数字

图1
图1
正畸牙齿移动会导致牙周组织发炎。（A）小鼠OTM模型的典型3D micro-CT重建。（白色箭头：力和齿移动的方向）。（B）OTM和（C）CD11b的比率+80层/四层+巨噬细胞在第0天和第7天。数值为平均值±标准偏差。n=5***P<0.001。（C、D）CD11b的代表性流式细胞术分析+80层/四层+巨噬细胞在第0天和第7天。数值为平均值±标准偏差。n=4或5*P<0.05。（E）第0天和第7天小鼠肺泡骨巨噬细胞炎性因子mRNA表达。数值为平均值±标准偏差。n=5***P＜0.001。（F）CD68的代表性免疫荧光染色和定量+人类牙周组织中的巨噬细胞。比例尺=50μm。数值为平均值±标准偏差。n=5**P<0.01。（G）实验设计流程图。
图2
图2
单细胞分析显示小鼠牙槽骨中的巨噬细胞亚群。（A）对照组细胞UMAP图。共鉴定出12（0至11）个簇。采用主成分分析（PCA）进行尺寸缩减，并使用UMAP图进行可视化。（B）每个簇中差异表达基因的点图。（C）描述单个基因的单细胞基因表达的特征图。（D）12个不同巨噬细胞簇的比例。（E）每个聚类的前60-65个标记（adj.p值<0.05）用于使用Metascape识别功能富集类别。通路富集度表示为-log10（P），经过多次比较调整。
图3
图3
CellChat和单细胞轨迹揭示了稳态下巨噬细胞簇之间的细胞通信和发育关系。（A）热图显示了每个集群的每个信号通路网络的相对强度，包括传入和传出信号模式。（B）稳态簇的推断CCL信号通路网络。（C）CCL信令网络的热图显示了根据计算出的四个网络中心性度量排序的每个细胞组的相对重要性。（D）每个配体-受体对的相对贡献，因为它影响CCL信号通路的整体通信网络。（E）簇间差异表达的基因用于使用Dynverse生成假设的发育关系。（F）作为伪时间函数绘制的代表性基因表达。（G）差异表达基因的热图基于其通过Dynverse伪时间的简单动力学排序。
图4
图4
单细胞分析显示正畸力作用后小鼠牙槽骨中的巨噬细胞亚群。（A）OTM组细胞UMAP图。共鉴定出8（0至7）个簇。采用主成分分析（PCA）进行尺寸缩减，并使用UMAP图进行可视化。（B）每个簇中保守差异表达基因的点图。（C）描述单个基因的单细胞基因表达的特征图。（D）8种不同巨噬细胞簇的比例。（E）每个聚类的前60-65个标记（adj.p值<0.05）用于使用Metascape识别功能富集类别。通路富集表达为-log10（P-调整），用于多重比较。
图5
图5
CellChat和单细胞轨迹揭示了施加正畸力后巨噬细胞的细胞通讯和发育关系。（A）热图显示了每个集群的每个信号通路网络的相对强度，包括传入和传出信号模式。（B）推断病例群的CCL信号通路网络。（C）CCL信令网络的热图显示了根据计算出的四个网络中心性度量排序的每个细胞组的相对重要性。（D）每个配体-受体对的相对贡献，因为它影响CCL信号通路的整体通信网络。（E）簇间差异表达的基因用于使用Dynverse生成假设的发育关系。（F）作为伪时间函数绘制的代表性基因表达。（G）差异表达基因的热图基于其通过Dynverse伪时间的简单动力学排序。
图6
图6
高维分析揭示了施力后独特和共享的巨噬细胞基因和功能。（A）两组簇的相对比例条形图。（B）仅在对照、仅OTM和重叠群体中前30个差异表达基因的热图。（C）中前15个差异表达基因的热图抄送2两组之间的集群。（D）中常见和差异表达基因的路径分析（gProfiler）抄送2集群。（E）CD68的代表性免疫荧光染色和定量+中央控制室2+人牙周组织中的巨噬细胞。比例尺=20μm。数值为平均值±标准偏差。n=5**P<0.01。
图7
图7
CCR2/CCL2轴通过磷酸化p65促进促炎巨噬细胞。（A）相对mRNA表达2个未经治疗、CCL2治疗和LPS治疗的巨噬细胞。数据来自3个独立实验。数值为平均值±标准偏差。*P<0.05**P<0.01。（B）未经处理、CCL2处理和LPS处理的巨噬细胞中iNOS的代表性免疫荧光染色。（C）用LPS或IL-4和RS504393处理的巨噬细胞中炎症因子的相对mRNA表达。数据来自3个独立实验。数值为平均值±标准差。*P<0.05。ns，无显著性。（D）相对mRNA表达抄送2在接受CCL2治疗的巨噬细胞中抄送2小干扰RNA。数据来自3个独立实验。数值为平均值±标准偏差。*P<0.05。（E、F）促炎症的相对mRNA表达（E）和抗炎因子（F）在接受CCL2治疗的巨噬细胞中抄送2小干扰RNA。数据来自3个独立实验。数值为平均值±标准偏差。*P<0.05。ns，无显著性。（G）未经治疗、经CCL2和CCL2+RS504393处理的巨噬细胞中p65的代表性免疫荧光染色。数据来自3个独立实验。数值为平均值±标准偏差。*P<0.05**P＜0.01。（H）炎症因子的相对mRNA表达伊尔6，Il1β和一氧化氮合酶2用CCL2或p65抑制剂处理。数据来自3个独立实验。数值为平均值±标准偏差。*P<0.05，ns，无显著性。
图8
图8
CCL2处理促进巨噬细胞p65的磷酸化。（A）CCL2作用0、30、60和360分钟后巨噬细胞中p-p65和p65表达的Western blot分析。数据来自3个独立实验。用图像J进行密度定量。数值为平均值±标准偏差。*P<0.05。（B）CCL2和RS504393处理的巨噬细胞中p-p65和p65表达的Western blot分析。数据来自3个独立实验。用图像J进行密度定量。数值为平均值±标准偏差。*P<0.05。ns，无显著性。（C、D）Western bolt分析经CCL2治疗与否的巨噬细胞中p-p65和p65的表达抄送2小干扰RNA。数据来自3个独立实验。用图像J进行密度定量。数值为平均值±标准偏差。*P<0.05。（E、F）TM组和TM+CCR2i组的OTM距离及典型的三维micro-CT重建。白色箭头：力和牙齿运动的方向。数值为平均值±标准偏差。n=5***P＜0.001。（G）本研究的图形摘要。
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