DTL Is a Prognostic Biomarker and Promotes Bladder Cancer Progression through Regulating the AKT/mTOR axis

doi:10.1155/2022/3369858

.2022年1月21日2022:3369858。

doi:10.1155/2022/3369858。 eCollection 2022年。

DTL是一种预后生物标志物，通过调节AKT/mTOR轴促进膀胱癌进展

罗永文^{1 2 三 4 5}, 何志文^1 2 三, 刘伟（音译）^2 三 4 5, 周芬芳^1 2 三 4, 刘涛（Tao Liu）¹, 王刚（Gang Wang）^{2 三 4 5 6}

附属公司

¹中国武汉，武汉大学中南医院泌尿外科。
²武汉大学中南医院生物库科，武汉，中国。
^三湖北省人类遗传资源保护中心，武汉，中国。
⁴武汉大学人类遗传资源保护中心，武汉，中国。
⁵武汉大学中南医院精密医学实验室，武汉，中国。
⁶中国医学科学院武汉传染病与癌症研究中心，武汉，中国。

PMID： 35103094
预防性维修识别码：项目管理委员会8799954
DOI（操作界面）： 10.1155/2022/3369858

DTL是一种预后生物标志物，通过调节AKT/mTOR轴促进膀胱癌进展

罗永文等。氧化介质细胞Longev. 2022.

.2022年1月21日2022:3369858。

doi:10.1155/2022/3369858。 eCollection 2022年。

作者

罗永文^{1 2 三 4 5}, 何志文^1 2 三, 刘伟（音译）^2 三 4 5, 周芬芳^1 2 三 4, 刘涛（Tao Liu）¹, 王刚（Gang Wang）^{2 三 4 5 6}

附属公司

¹中国武汉，武汉大学中南医院泌尿外科。
²武汉大学中南医院生物库科，武汉，中国。
^三湖北省人类遗传资源保护中心，武汉，中国。
⁴武汉大学人类遗传资源保护中心，武汉，中国。
⁵武汉大学中南医院精密医学实验室，武汉，中国。
⁶中国医学科学院武汉传染病与癌症研究中心，武汉，中国。

PMID： 35103094
预防性维修识别码：项目管理委员会8799954
DOI（操作界面）： 10.1155/2022/3369858

摘要

背景：据报道，无牙E3泛素蛋白连接酶同源物（DTL）是肿瘤发生和发展的重要调节因子。尽管如此，DTL在BCa中的生物学功能和分子机制仍不清楚。

方法：我们基于癌症基因组图谱（TCGA）、ArrayExpress和基因表达综合数据库（GEO）进行了综合生物信息学分析，以探讨DTL的诊断和预后价值。然后，根据临床标本和组织芯片（TMA），利用qRT-PCR和免疫组织化学方法验证DTL表达的临床意义。此外，通过体外和体内实验研究了DTL在BCa中的生物学功能和潜在机制。

结果：综合生物信息学分析表明，DTL是与BCa进展相关的关键基因，DTL表达增加与恶性生物学行为和不良预后相关。临床标本和组织芯片（TMA）的实验进一步证实了我们的发现。生物信息学分析表明，DTL可能与BCa中的细胞周期和DNA复制相关路径有关。DTL的抑制抑制了体内外BCa细胞的增殖、迁移和侵袭。从机制上讲，DTL可能通过AKT/mTOR途径促进BCa的进展。

结论：DTL表达增加与BCa患者的恶性生物学行为和不良预后相关，可能通过AKT/mTOR途径促进BCa进展。我们的研究为BCa提供了潜在的预测因子和治疗靶点。

PubMed免责声明

利益冲突声明

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数字

图1
加权基因共表达网络分析确定了与BCa进展相关的关键模块。（a）所有选定基因的树状图基于差异性度量（1-TOM）聚类。（b）模块特征基因与BCa不同临床信息的相关性热图。（c）与肿瘤分期和BCa分级相关的模块中平均基因显著性和错误的分布。（d）气泡图显示基于棕色模块中所有基因的基因本体和KEGG途径富集分析。这个x个-轴表示-log10(第页值），以及年-axis代表显著富集的途径。

图2
DTL是BCa的一个关键基因和一个优秀的诊断生物标志物。（a）棕色模块中所有基因的散点图；位于右上角的圆圈表示这些模块中的关键基因。（b）蛋白质相互作用网络根据STRING数据库确定了前10个中心基因。（c） GSE13507中选定的前10个枢纽基因的ROC曲线分析。（d） GSE13507中DTL诊断ROC曲线分析。

图3
与邻近正常组织相比，DTL在膀胱癌组织中过度表达。（a） Oncomine数据库中的DTL表达分析。（b） GEPIA数据库中的DTL表达分析。（c） BCa中DTL的改变频率。（d） 15对BCa肿瘤组织及邻近组织的qRT-PCR结果。（e）膀胱癌组织DTL的IHC染色。图像以×100（上）和×400（下）放大倍率显示。

图4
三个独立数据集中DTL的预测分析。（a） GSE13507数据集。（b） GSE32894数据集。（c） E-MTAB-4321数据集。左面板显示了三个数据集中的Kaplan-Meier生存曲线，DTL高表达患者的生存率明显低于DTL低表达患者。中间面板显示了DTL低表达组和高表达组所有患者的生存状态分布。右侧面板显示了三个数据集中生存预测的时间依赖性ROC曲线。

图5
BCa组织芯片DTL的临床相关性和预后分析。（a） DTL的表达与BCa的肿瘤分期有关。（b）使用X-tile软件定义最佳截止值。（c） DTL的高表达与预后不良有关。（d） Cox回归分析表明DTL是BCa的独立预后因素。

图6
基于ssGSEA富集途径的DTL表达。（a–d）E-MTAB-4321、GSE13507、GSE32894和TCGA数据集中的ssGSEA富集途径。（e）四个数据集中激活路径的文氏图。（f）四个数据集中抑制通路的文氏图。

图7
DTL耗竭抑制BCa细胞增殖并抑制G2细胞周期转换。（a） qRT-PCR分析评估了三种DTL siRNA在UMUC3和T24细胞中的敲除效率，siRNA1代表了最高的敲除率。因此，选择siRNA1用于后续实验。（b）免疫荧光评估了siRNA1在UMUC3和T24细胞中的敲除效率。（c）在UMUC3和T24细胞中的MTT分析代表了DTL耗尽后的细胞活力。（d）克隆形成分析表示DTL耗尽后的细胞增殖活力，（e）对克隆形成细胞计数进行统计分析。（f）流式细胞术显示了UMUC3和T24细胞中DTL耗尽后细胞周期的改变，并使用双尾分析法评估了统计学意义t吨-测试。（g） Western blotting分析显示细胞周期相关蛋白的改变。^∗第页< 0.01,^**第页< 0.001.

图8
DTL耗竭抑制BCa细胞迁移和侵袭，减弱BCa细胞的EMT，并抑制AKT/mTOR通路。（a，b）UMUC3和T24细胞的Transwell迁移和侵袭试验代表DTL耗尽后的细胞迁移和侵袭活性，并对迁移或侵袭细胞计数进行统计分析。（c） Western blotting分析揭示了DTL耗竭后EMT标记和AKT/mTOR通路关键蛋白的表达变化。GAPDH被用作内部控制。（d，e）伤口愈合试验表示DTL耗尽后的细胞迁移活性，并对迁移的细胞计数进行统计分析。使用双尾模型评估统计显著性t吨-测试。

图9
DTL的减少抑制体内BCa的生长。（a） UMUC3稳定细胞的绿色荧光。（b，c）qRT-PCR和western blotting分析验证了UMUC3稳定细胞中DTL的耗竭效率。（d）皮下注射LV-NC细胞或LV-shDTL细胞建立异种小鼠模型，连续监测5周；然后处死小鼠，解剖肿瘤。（e，f）两组肿瘤体积和重量的统计分析。（g） HE染色评估肿瘤细胞核异型性，IHC染色检测Ki67的表达。（h）免疫荧光染色检测DTL和Ki67的表达。^∗第页< 0.01,^**第页< 0.001.

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