跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
.2022年4月；113(4):1140-1153.
doi:10.1111/cas.15287。 Epub 2022年2月13日。

血清淀粉样蛋白A1通过Toll样受体2介导的信号通路诱导抑制性中性粒细胞促进乳腺癌进展

牛行健 1, 雷音 2 三, 杨旭东 2 三, 岳阳 2 三, 顾玉翠 1, 孙玉田 1, 杨明（音） 1, 王毅然（Yiran Wang） 2 三, 张庆元 1 2 三, 《鸿飞记》 2 三
附属公司

血清淀粉样蛋白A1通过Toll样受体2介导的信号通路诱导抑制性中性粒细胞促进乳腺癌进展

牛兴健等。 癌症科学. 2022年4月.

摘要

免疫炎症在乳腺癌的发展、进展和治疗效果中起着关键作用。中性粒细胞对抑制性肿瘤微环境的调节至关重要，并与临床生存率低下相关。然而，乳腺癌中抑制性中性粒细胞激活的机制尚不清楚。在此，我们报道了乳腺癌细胞分泌丰富的血清淀粉样蛋白A1（SAA1），这与抑制性中性粒细胞的积累有关。乳腺癌中SAA1的高表达通过激活Toll样受体2（TLR2）介导的信号通路诱导中性粒细胞免疫抑制细胞因子的产生。这些包括TLR2/髓系分化初级反应88（MYD88）介导的PI3K/核因子-κB信号通路和p38 MAPK相关的凋亡抵抗通路，最终促进乳腺癌的进展。我们的研究表明，乳腺癌细胞分泌SAA1与抑制性中性粒细胞之间存在着一种机制性联系，中性粒细胞可增强肿瘤的进展。这些发现为乳腺癌提供了潜在的治疗靶点。

关键词：TLR2；乳腺癌；中性粒细胞；血清淀粉样蛋白A；抑制。

PubMed免责声明

数字

图1
图1
血清淀粉样蛋白A1（SAA1）在乳腺癌（BC）患者中高表达，与肿瘤分级高和预后差相关。（A） 来自数据集的BC组和健康对照组差异表达基因（DEG）火山图。（B） 不列颠哥伦比亚省和健康对照组之间的二甘醇热图。（C） 功能子模块中基因的主要富集基因本体（GO）术语。（D） 用ELISA法测定BC患者和健康对照者血浆中SAA1的表达水平。（E） BC组织和健康对照组SAA1（200×）免疫组化染色的代表性图像。比例尺=50μm。数据表示为平均值±SD**对 < 0.01
图2
图2
乳腺癌中的中性粒细胞具有免疫抑制表型，这与血清淀粉样蛋白A1（SAA1）的表达有关。（A） 利用TIMER 2.0数据库分析SAA1表达水平与中性粒细胞浸润水平之间的相关性。（B） TIMER 2.0数据库中BC中性粒细胞浸润阳性率。（C） 中性粒细胞（CD11b）的流式细胞术分析+CD15型+)从BC患者中分离出来。（D） BC患者和健康对照组中性粒细胞中白细胞介素-10（IL‐10）、精氨酸酶（Arg）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的血浆表达水平。（E） BC组织中SAA1和CD66b阳性和阴性表达水平的代表性图像（左）。黑框表示放大倍数较高的区域（200倍）。CD66b的量化数据+SAA1阳性和阴性表达的细胞，表示为每个场的免疫组织化学阳性细胞数。比例尺=50μm。（F） BC患者血浆SAA1表达与中性粒细胞IL-10、Arg和iNOS表达水平的相关性分析。数据表示为平均值±SD**对 < 0.01
图3
图3
血清淀粉样蛋白A1（SAA1）通过Toll样受体2（TLR2）促进中性粒细胞分泌免疫抑制细胞因子。（A） 与SAA1相关的蛋白质相互作用网络。（B） 乳腺癌细胞株ZR‐75–1、BT‐474、MCF‐7、MDA‐MB‐231和非肿瘤原性细胞株MCF-10中SAA1的代表性条带和相对表达水平(n个=3）**对与MCF‐10细胞系相比<0.01。（C） 与乳腺癌细胞上清液（Sup）或SAA1共培养的乳腺癌患者（BN）和健康对照（HN）中性粒细胞中SAA1、TLR2和甲酰肽受体样1（FPRL1）蛋白的代表性条带和相对表达水平(n个 = 3). **对<0.01和## 对与未经治疗的中性粒细胞相比，<0.01。（D） 健康对照组和乳腺癌患者中性粒细胞纯化的白细胞介素-10（IL‐10）、精氨酸酶（Arg）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）分泌，在存在或不存在FPRL1阻断抗体和TLR2阻断抗体的情况下与SAA1预孵育(n个 = 3) **对与未经治疗的中性粒细胞相比，<0.01；## 对与SAA1治疗的中性粒细胞相比，<0.01。（E） PBS、SAA1或SAA1加TLR2阻断抗体治疗的中性粒细胞IL-10、Arg和iNOS表达水平的免疫荧光图像(n个 = 3). **对<0.01和## 对与未经治疗的中性粒细胞相比，<0.01。比例尺=50μm。数据表示为平均值±SD
图4
图4
血清淀粉样蛋白A1（SAA1）诱导中性粒细胞产生免疫抑制细胞因子和凋亡抵抗。（A） SAA1和抗TLR2、PI3K抑制剂或NFκB抑制剂治疗的中性粒细胞中Toll样受体2（TLR2）、髓样分化初级反应88（MYD88）、p‐p65/核因子κB（NF‐κB）、PI3K和p‐AKT的代表性条带和相对表达水平(n个 = 3) **对与未经治疗的中性粒细胞相比，<0.01；# 对 < 0.05,## 对与SAA1治疗的中性粒细胞相比，<0.01。（B） 用SAA1、PI3K抑制剂和NFκB抑制剂的不同组合治疗的乳腺癌患者分离的中性粒细胞释放白细胞介素-10（IL‐10）、精氨酸酶（Arg）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）(n个 = 3). **对与未经治疗的中性粒细胞相比，<0.01；## 对与SAA1治疗的中性粒细胞相比，<0.01。（C） SAA1、抗TLR2和p38抑制剂治疗的中性粒细胞凋亡(n个 = 3) *对与未经治疗的中性粒细胞相比，<0.05；# 第页<0.05 vs.SAA1治疗的中性粒细胞。（D） 用SAA1、抗TLR2和p38抑制剂处理的中性粒细胞中TLR2、MYD88、p‐p38、Bcl‐2和裂解的胱天蛋白酶-3的代表性条带和相对表达水平(n个 = 3). **对与未经治疗的中性粒细胞相比，<0.01；# 对 < 0.05,## 对与SAA1治疗的中性粒细胞相比，<0.01。（E） 从接受SAA1和p38抑制剂治疗的乳腺癌患者中分离的中性粒细胞释放IL-10、Arg和iNOS。数据表示为平均值±SD
图5
图5
血清淀粉样蛋白A1（SAA1）对体内中性粒细胞的促肿瘤作用。（A） 解剖的异种移植瘤皮下植入4T1细胞的图像，这些细胞在30天后接受或不接受抗SAA1和抗Ly6G抗体治疗。（B） 由卡尺测量确定的肿瘤生长曲线显示为平均值（mm三)±扫描电镜。N个=10/组。（C） 皮下植入4T1细胞的异种移植瘤中SAA1和CD66b的代表性免疫组织化学染色，这些肿瘤接受或不接受抗SAA1和抗Ly6G抗体的治疗。比例尺=50μm
图6
图6
提出了血清淀粉样蛋白A1（SAA1）在促进乳腺癌免疫抑制中性粒细胞中作用的模型。SAA1由乳腺癌细胞分泌，激活中性粒细胞中的Toll样受体2（TLR2）/髓样分化初级反应88（MYD88）调节通路。激活TLR2/MYD88刺激PI3K/核因子κB（NFκB）信号通路；然而，与TLR2受体结合的SAA1通过p38 MAPK途径诱导中性粒细胞凋亡抵抗。SAA1对中性粒细胞的两种作用都促进中性粒细胞分泌白细胞介素-10（IL‐10）、精氨酸酶（Arg）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），这些物质在乳腺癌中具有免疫抑制表型。因此，乳腺癌细胞和免疫抑制中性粒细胞之间通过SAA1存在潜在的正反馈回路
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

查看所有类似文章

引用人

  • 健康和疾病中的Toll样受体。
    王凯，黄华，詹Q，丁华，李毅。 王凯等。 MedComm（2020年）。2024年4月29日；5（5）：e549。doi:10.1002/mco2.549。eCollection 2024年5月。 MedComm（2020年）。2024 PMID：38685971 免费PMC文章。 审查。
  • 暴露于环境相关化学品的非致瘤性乳腺细胞的高通量转录组学。
    Sala-Hamrick KE、Tapaswi A、Polemi KM、Nguyen VK、Colacino JA。 Sala-Hamrick KE等人。 环境健康展望。2024年4月；132(4):47002. doi:10.1289/EHP12886。Epub 2024年4月3日。 环境健康展望。2024 PMID：38568856 免费PMC文章。
  • Toll样受体2和cGAS-STING通路在乳腺癌中的作用：朋友还是敌人？
    Cossu C、Di Lorenzo A、Fiorilla I、Todesco AM、Audrito V、Conti L。 Cossu C等人。 国际分子科学杂志。2023年12月29日；25(1):456. doi:10.3390/ijms25010456。 国际分子科学杂志。2023 PMID：38203626 免费PMC文章。 审查。
  • p53缺陷的乳腺癌细胞将前脂肪细胞重新编程为肿瘤保护性免疫调节细胞。
    Hassin O、Sernik M、Seligman A、Vogel FCE、Wellenstein MD、Smolich J、Halperin C、Pirona AC、Toledano LN、Caballero CD、Schlicker L、Salame TM、Sarusi Portuguez A、Aylon Y、Scherz-Shouval R、Geiger T、de Visser KE、Schulze A、Oren M。 Hassin O等人。 美国国家科学院院刊2023年12月26日；120（52）：e2311460120。doi:10.1073/pnas.231146120。Epub 2023年12月21日。 美国国家科学院院刊，2023年。 PMID：38127986
  • 感染伯氏疏螺旋体的乳腺癌和正常乳腺上皮细胞的全球转录组学分析。
    Khatri VA、Paul S、Patel NJ、Thippani S、Sawant JY、Durkee KL、Murphy CL、Aleman GO、Valentino JA、Jathan J、Mellillo A、Sapi E。 Khatri VA等人。 欧洲微生物免疫学杂志（Bp）。2023年10月19日；13(3):63-76. doi:10.1556/1886.2023.00031。打印日期：2023年11月23日。 欧洲微生物免疫学杂志（Bp）。2023 PMID：37856211 免费PMC文章。
查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Sung H、Ferlay J、Siegel RL等，《2020年全球癌症统计：GLOBOCAN对185个国家36种癌症的全球发病率和死亡率的估计》。CA癌症临床杂志。2021;71(3):209‐249.-公共医学
    1. 孙杰，黄杰，兰杰，等。CENPF过度表达与乳腺癌预后不良和肿瘤骨转移相关。2019年《癌症细胞国际》；19:264.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Tuit S、Salvano C、Kapellos TS等。源自小鼠肿瘤相关巨噬细胞的转录特征与乳腺癌患者的不良预后相关。细胞报告2019；29(5):1221‐1235.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Grivennikov SI、Greten FR、Karin M.免疫、炎症和癌症。单元格。2010;140(6):883‐899.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Gentles AJ、Newman AM、Liu CL等。基因和浸润免疫细胞在人类癌症中的预后前景。《国家医学》2015；21(8):938‐945.-项目管理咨询公司-公共医学