Cross-tissue transcriptome-wide association studies identify susceptibility genes shared between schizophrenia and inflammatory bowel disease

doi:10.1038/s42003-022-03031-6

.2022年1月20日；5(1):80.

doi:10.1038/s42003-022-03031-6。

跨组织转录全关联研究确定精神分裂症和炎症性肠病之间共享的易感基因

附属公司

¹德国基尔大学克里斯蒂安·阿尔布雷希茨临床分子生物学研究所。
²德国波恩波恩大学基因组统计和生物信息学研究所。
^三立陶宛维尔纽斯维尔纽斯大学生命科学中心生物技术研究所。
⁴诺和诺德基金会丹麦哥本哈根大学健康与医学科学学院疾病系统生物学蛋白质研究中心。
⁵德国罗斯托克罗斯托克大学系统生物学与生物信息学系。
⁶德国波恩波恩大学生命与大脑中心基因组学系。
⁷波恩大学医学院人类遗传学研究所和德国波恩大学医院。
⁸德国汉堡大学医学中心第一内科。
⁹斯泰伦博什高级研究所（STIAS），斯泰伦堡大学沃伦堡研究中心，7602，南非斯泰伦博什。
¹⁰德国弗赖辛慕尼黑工业大学莱布尼茨食品系统生物学研究所。
¹¹德国基尔Schleswig-Holstein大学医院第一医学部。
¹²奥斯陆大学里克什皮塔莱医院和挪威奥斯陆大学外科、炎症疾病和移植科内科研究所。
¹³德国杜伊斯堡埃森大学埃森大学医院儿童和青少年精神病学、心理躯体学和心理治疗系。
¹⁴德国基尔大学克里斯蒂安·阿尔布雷希茨临床分子生物学研究所。d.ellinghaus@ikmb.uni-kiel.de。
¹⁵诺和诺德基金会丹麦哥本哈根大学健康与医学科学学院疾病系统生物学蛋白质研究中心。d.ellinghaus@ikmb.uni-kiel.de。

PMID： 35058554
预防性维修识别码： PMC8776955号
内政部： 10.1038/s42003-022-03031-6

跨组织转录全关联研究确定精神分裂症和炎症性肠病之间共享的易感基因

弗洛里安·尤伦达尔·沃思等人。公共生物. 2022.

.2022年1月20日；5(1):80.

doi:10.1038/s42003-022-03031-6。

附属公司

¹德国基尔大学克里斯蒂安·阿尔布雷希茨临床分子生物学研究所。
²德国波恩波恩大学基因组统计和生物信息学研究所。
^三立陶宛维尔纽斯维尔纽斯大学生命科学中心生物技术研究所。
⁴诺和诺德基金会丹麦哥本哈根大学健康与医学科学学院疾病系统生物学蛋白质研究中心。
⁵德国罗斯托克大学系统生物学和生物信息学系。
⁶德国波恩波恩大学生命与大脑中心基因组学系。
⁷波恩大学医学院人类遗传学研究所和德国波恩大学医院。
⁸德国汉堡大学医学中心第一内科。
⁹斯泰伦博什高级研究所（STIAS），斯泰伦堡大学沃伦堡研究中心，7602，南非斯泰伦博什。
¹⁰德国弗赖辛慕尼黑工业大学莱布尼茨食品系统生物学研究所。
¹¹德国基尔石勒苏益格－荷尔斯泰因大学医院第一医学部。
¹²奥斯陆大学里克什皮塔莱医院和挪威奥斯陆大学外科、炎症疾病和移植科内科研究所。
¹³德国杜伊斯堡大学埃森大学医院儿童和青少年精神病学、心身学和心理治疗系。
¹⁴德国基尔大学克里斯蒂安·阿尔布雷希茨临床分子生物学研究所。d.ellinghaus@ikmb.uni-kiel.de。
¹⁵诺和诺德基金会丹麦哥本哈根大学健康与医学科学学院疾病系统生物学蛋白质研究中心。d.ellinghaus@ikmb.uni-kiel.de。

PMID： 35058554
预防性维修识别码： PMC8776955号
内政部： 10.1038/s42003-022-03031-6

摘要

据报道，炎症性肠病的遗传相关性和精神疾病发病率增加，但共同的分子机制尚不清楚。我们使用克隆氏病、溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎、精神分裂症、双相情感障碍、，重度抑郁障碍和注意力缺陷/多动障碍。我们确定NR5A2、SATB2和PPP3CA（编码难治性溃疡性结肠炎中钙调神经磷酸酶抑制剂的靶点）为对克罗恩病、溃疡性结膜炎和精神分裂症具有转录全意义的共有易感基因，主要解释了附近全基因组关联研究易感基因座的精细关联信号。对大量和单细胞RNA测序数据的分析表明，PPP3CA在神经元、回肠、结肠和直肠的肠内分泌细胞和类胰脏细胞中表达最强，表明可能与肠-脑轴有关。PPP3CA和另外三个提示性基因座可与钙调神经磷酸酶相关的信号通路（如NFAT激活或Wnt）相关联。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

**图1。选择23种组织和细胞类型进行肠-脑轴疾病的转录全关联分析（TWAS）。**
我们选择了23种以前发现有助于精神病或免疫介导疾病遗传性的组织和细胞类型（方法）。使用来自GTEx、STARNET和BLUEPRINT（方法）：胃肠和肝组织联合项目提供的23种组织和细胞类型（补充数据2）4043个参考样本的转录组和全基因组参考数据，使用跨组织TWAS训练和插补模型(n个 = 9）、脑组织(n个 = 10），全血(n个 = 1）和免疫细胞类型（CD14⁺单核细胞，CD16⁺中性粒细胞，CD4⁺T细胞；n个 = 3). 不同颜色代表不同组织类别的生物样品。圆圈的大小对应于相应组织的参考样品数量。

图2。曼哈顿地块显示转录本范围内显著(*P（P）*_有条件的 < 3.20 × 10⁻⁶来自GBJ_有条件的)23个肠-脑-轴（GBA）组织中精神病和免疫表型的基因发现，以及与疾病相关的共有转录组预测基因表达比例(ρ_E类)GBA中23个组织中的免疫介导疾病和精神疾病对的平均值。
一灰色虚线，转录组宽显著性阈值；红点，TWAS基因座上的铅基因疾病关联（对于大小为±1 Mb的区域），并以±1 Mb区域内的所有基因为条件。CD克罗恩病、UC溃疡性结肠炎、PSC原发性硬化性胆管炎、SCZ精神分裂症、MDD重度抑郁障碍、BIP双相情感障碍、ADHD注意缺陷/多动障碍。b条Spearman的性状相关性（ρ）值在每个疾病对的基因表达转录组水平上，并在GBA的23个组织中平均，表明精神病和免疫表型之间共享的遗传风险变体的影响主要由基因表达介导。UC和BP对的精神和免疫表型之间的正相关性最强( $\hat{ρ}$ _E类 = 0.15），CD和BP( $\hat{ρ}$ _E类 = 0.14），UC和SCZ( $\hat{ρ}$ _E类 = 0.13）、CD和SCZ( $\hat{ρ}$ _E类 = 0.11），符合全基因组遗传相关性( $\hat{ρ}$ _G公司)对于UC和BP对( $\hat{ρ}$ _G公司 = 0.23），CD和BP( $\hat{ρ}$ _G公司 = 0.22）、UC和SCZ( $\hat{ρ}$ _G公司 = 0.14）、CD和SCZ( $\hat{ρ}$ _G公司 = Tylee等人报告的0.12）。该树状图反映了跨疾病的相应层级单链聚类。单组织结果的遗传性状相关性（分析单组织_有条件的)补充数据9、10中给出。关于23种组织的选择，请参见图1、补充数据2和方法。非条件跨组织TWAS分析结果（GBJ_边缘的; 多基因条件精细映射分析之前）如补充图2所示。

图3。转录组内显著的基因疾病关联信号*NR5A2型*（1q32.1），*SATB2标准*（2q33.1），以及*PPP3CA公司*SCZ、CD和UC的（4q24）在很大程度上解释了来自附近GWAS易感位点的精细映射GWAS关联信号。
一基因-疾病关联信号*NR5A2型*由位于104和654千碱基（kb）上游的附近但不重叠的建立的SCZ和CD/UC GWAS信号驱动*NR5A2型*分别为（表2）.基因调控表达增加*NR5A2型*下丘脑和横结肠与精神分裂症（SCZ）、克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）风险增加相关。b条关联信号*SATB2标准*由附近但不重叠的既定SCZ和UC GWAS信号驱动，这些信号位于*SATB2标准*分别是。基因调控表达增加*卫星2*额叶皮质BA9和乙状结肠与SCZ和UC风险增加相关。尽管SCZ和UC之间95%可信的变异体集最有可能是因果的（红圈；上部）不同，但TWAS基因eQTL的分布模式*SATB2标准*（灰色星号[上半部分]和绿色透明圆圈[中半部分]）导致共享的基因-疾病关联*SATB2标准*在SCZ和UC中。c基因-疾病关联信号*PPP3CA公司*由附近（非重叠）建立的SCZ和CD GWAS信号驱动，这些信号位于*SATB2标准*分别是。基因调控表达减少*PPP3CA公司*壳核基底神经节和结肠横断与SCZ和CD的风险增加有关。此数据的原始数据可在补充数据16中找到。图形元素解释：子图包括基因周围大小±1 Mb（灰色圆圈；上部）的原始联合体GWAS SNP汇总统计数据，根据GWAS精细定位研究的定义，每个位点（红色圆圈；下部）最有可能导致95%可信的变异体集^,.对TWAS基因eQTL的SNP摘要统计数据进行条件处理（黑色圆圈；上部）（黑色星号[上部]对应绿色透明圆圈[中部]，绿色透明圆环的大小显示eQTLs的相对绝对权重），以检查原始GWAS SNP统计数据（灰色圆圈[上部]；灰色星号对应绿色透明圆圈[中间部分]）可以通过基因调控表达来解释（绿色矩形表示无条件/条件TWASP（P）单个组织的值_有条件的分析；下部）。联合GWAS/TWAS精细映射分析后95%可信变异集的GWAS-SNP汇总统计数据显示为浅绿色圆圈（上部）。基因部分和基因末端的位置用哑铃状的黑色条标记（中间部分）。

图4。对发育和单细胞RNA-seq数据的分析表明*NR5A2型*,*SATB2标准*、和*PPP3CA基因*在SCZ、CD和UC中显示*PPP3CA公司*在回肠、结肠和直肠的神经元、肠内分泌细胞和类泛酸细胞中表达最强，表明可能与GBA有关。
候选基因批量表达的可视化可以在补充图42中找到。一来自不同年龄段人类的大脑表达数据证实了GTeX和BLUEPRINT组织数据，并表明*NR5A2型*大脑样本中几乎没有。*SATB2标准*在胎儿中期发育的胎儿前脑中强烈上调。这表明发育功能在失调时可能会导致疾病。*PPP3CA基因*前脑的表达最强，并且随着年龄的增长而增加。肝脏中的表达仅供参考。PC，后概念。发育肠道中的表达数据表明*NR5A2型*在回肠中强烈表达，在结肠中较少表达，而*SATB2标准*结肠中的含量比回肠中多。这与观察结果一致*SATB2标准*对UC显著，但对CD不显著（表2）。*PPP3CA公司*从肠组织的大量RNA-Seq数据来看，这种表达并不明显。b条 *NR5A2型*在回肠祖细胞、干细胞和瞬时扩增（TA）细胞中表达，在结肠和直肠中表达较弱，而在大脑中不表达，这与大量RNA-seq结果一致。*SATB2标准*在结肠和直肠的所有细胞类型中强烈表达。*PPP3CA基因*尽管在回肠或结肠中表达较弱，但在结肠和直肠的肠内分泌细胞和类Paneth细胞中富集，支持免疫调节作用。在大脑中，*PPP3CA基因*富含神经元。总的来说，这些表达数据表明，根据特定的表达模式，肠道和大脑中可能存在不同的功能。*NR5A2型*在大脑中未发现表达，但文献结果表明脑特异性功能的可能性很高（补充注释3）。此图的原始数据可在补充数据17中找到。(来自PFC的exPFC谷氨酸能神经元，来自Hip CA区域的exCA1/3锥体神经元，GABA GABA能中间神经元，来自髋齿状回区域的exDG颗粒神经元，ASC星形胶质细胞，NSC神经元干细胞，MG小胶质细胞，ODC少突胶质细胞，OPC少突细胞前体细胞，NSC-神经干细胞，SMC平滑肌细胞，END内皮细胞）。

**图5。钙调磷酸酶依赖性NFAT信号作为IBD和SCZ的共享信号通路。**
一18种具有暗示意义的基因疾病关联(*P（P）*_GBJ有条件 < 0.05; 即，在多基因条件下的精细映射分析后），富含“白细胞中钙调神经磷酸酶依赖性NFAT信号”途径（包括55个基因；方法），与健康对照组相比，显示SCZ、CD或UC的基因表达发生了改变。*PPP3CA公司*编码催化亚单位钙调神经磷酸酶A；*FKBP1A型*（也称为*FKBP12型*)编码与免疫抑制剂FK506（他克莫司）结合的顺反式脯氨酰异构酶。b条钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司（tacrolimus）用于治疗各种炎症疾病，并作为免疫抑制剂用于器官移植的PSC-IBD患者，通过与FKBP1A结合来阻止NFAT信号传导，并导致钙调神经抑制剂的抑制*PPP3CA公司*我们在肠道和脑组织中发现的SCZ和CD的发病风险增加（表2）。此图的原始数据可在补充数据18中找到。

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[4] Skonieczna-Zydecka，K.、Marlicz，W.、Misera，A.、Koulaouzidis，A.和Loniewski，I.微生物组——肠道-脑轴中缺失的环节：关注其在胃肠道和精神健康中的作用。临床杂志。《医学》第7521卷（2018年）。-项目管理咨询公司-公共医学

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