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.2022年1月11日15:217-233。
doi:10.2147/JIR。S345681。 eCollection 2022年。

多倍体谱与肝移植后免疫表型及肝癌复发的关系

梁张 # 1, 杨振涛 # 1, 张世玉（Shiyu Zhang） 1, 柯周 1, 吴章 2, 孙斌玲 1, 孙瑞琪（Ruiqi Sun） 1, 洪唐 1, 薛文 三, 冯晓文 1, 彭洪松 1, 小旭 1, 谢海阳 1, 郑树森 1 2
附属机构

多倍体谱与肝移植后免疫表型及肝癌复发的关系

梁张等。 燃烧研究杂志. .

摘要

目的：肝细胞癌（HCC）患者接受肝移植（LT）的肿瘤复发风险很高。多倍体是肝脏的一个迷人特征，与肝癌的发展和进展相关。本研究旨在探讨肝细胞多倍体谱与肝细胞癌术后复发的关系。

患者和方法：采用32对肝癌、瘤周、肝硬化和正常肝脏标本，检测肝肿瘤发生过程中肝细胞多倍体化模式。对来自两个移植中心的205例肝移植受者肝癌多倍体谱的临床病理学意义进行了研究。在石蜡包埋组织切片上进行免疫荧光染色，以原位测定倍性。采用免疫组织化学方法检测CD4、CD8、叉头盒蛋白3（Foxp3）和程序性死亡1（PD-L1）的表达水平。采用基于阵列的多重ELISA系统定量测定40种独特的炎性细胞因子。

结果：在肝癌发生过程中，单核多倍体比例增加，而双核多倍体比例减少。高单核多倍体HCC（HMP-HCC）患者的无复发生存率和HCC特异性生存率低于低单核多倍体HCC患者。这两组渗透性CD8的丰度不同+细胞毒性T细胞和FoxP3+Treg细胞、PD-L1表达以及循环粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、干扰素-γ和白细胞介素-10水平。HMP-HCC是一个独立的复发预测因子，可以提高临床预测模型（Milan标准、AFP模型和Metroticket 2.0标准）的鉴别效果。开发并验证了一个包含倍性特征的评分系统，以改进相对于RETREAT评分和事后MORAL评分的风险预测。

结论：多倍体谱与肿瘤免疫表型相关，并提供肝癌肝移植的补充预后信息。

关键词：细胞因子；免疫监测；多倍体；肿瘤复发；肿瘤浸润淋巴细胞。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明本研究没有利益冲突。

数字

图1
图1
肝脏肿瘤发生过程中的倍体分布。(A类)观察集中具有代表性的免疫荧光图像（原始放大倍数：400×，比例尺=50μm）；β-catenin（绿色）染色标记质膜，DAPI（蓝色）标记细胞核（白色箭头表示双核肝细胞）。FBP的比较(B类)和FMP(C)在肝癌发生过程中。重要程度：**第页< 0.01, ***第页< 0.001, ****第页<0.0001，ns，不显著（邓恩多重比较试验）。(D类)FBP和FMP作为分类信号的鉴别能力。FMP显示出比FBP更高的AUC值，作为区分瘤周肝组织和非HCC组织以及检测HCC组织中MVI存在的诊断指标。
图2
图2
多倍体谱与移植后复发风险的相关性。(A类)HMP-HCC和PMP-HCC患者的无复发生存曲线。与HMP-HCC患者相比，PMP-HCC与显著更好的无复发生存率相关。根据倍性分布并结合米兰标准分层无复发生存率(B类)，AFP模型(C)和Metroticket 2.0标准(D类). 超过这些选择标准但患有PMP–HCC的移植受者的预后与符合这些标准的受者相比具有可比性，而无复发生存率明显高于那些超过这些选择条件但患有HMP–HCC的受者。
图3
图3
倍性状态与肿瘤浸润淋巴细胞构成之间的关系。Foxp3的密度+Treg细胞(A类)CD8的和+细胞毒性T细胞(B类)HMP-HCC和PMP-HCC之间，以及它们与单核多倍体比例的线性相关性（Spearman等级相关性）。HMP–HCC与Foxp3显著升高相关+Treg细胞，但CD8密度较低+细胞毒性T细胞。单核多倍体比例与Foxp3密度呈正相关+Treg细胞与CD8细胞呈负相关+细胞毒性T细胞。上面板，200倍放大，比例尺=200μm；下面板，放大400倍，比例尺=50μm。肿瘤细胞PD-L1表达的比较(C)和免疫基质(D类)HMP-HCC和PMP-HCC之间（Pearson’s chi-square test）。HMP-HCC的肿瘤细胞PD-L1表达频率高于PMP-HCC，而PD-L1在免疫基质中的表达在两组之间没有差异。
图4
图4
根据衍生集中RAMPS评分分层的无复发生存率(A类)和验证集(B类). 第1组：低风险组，无任何独立危险因素（RAMPS评分为0）；第2组：中等风险组，仅存在一个风险因素（得分4-6）；第3组：高危组，存在两种危险因素（评分9-11）；第4组：非常高风险组，三个或更多风险因素（得分14-20）。根据RAMPS评分，四组受者的无复发生存率分层良好，表中提供了通过对数秩检验比较每两组生存曲线的统计结果。
图5
图5
推导中复发预测的RAMPS评分、RETREAT评分和MORAL后评分的时间依赖AUC值(A类)和验证(B类)套。在这两个移植队列中，与RETREAT评分和post MORAL评分相比，RAMPS评分在复发预测方面达到了最高的AUC值。
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赠款和资金

本次调查得到了国家科技重大专项（2017ZX10203205）、国家自然科学基金（81721091）和浙江省卫生厅项目（JBZX-202004）的支持。