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。2022年1月4日；19(1):2.
doi:10.1186/s12974-021-02368-9。

社会隔离导致神经炎症和小胶质细胞过度激活，而二氢杨梅素可以预防和改善它们

Alzahra J Al Omran先生 1, 艾米·S·邵 2, 渡边昭一 1, 张泽瑜 三, 张继峰 1, 陈雪 1, 渡边俊二 三, 达里尔·戴维斯 1, 薛思·邵 4, 景亮 5
附属公司

社会隔离导致神经炎症和小胶质细胞过度激活，而二氢杨梅素可以预防和改善它们

Alzahra J Al Omran先生等。 神经炎症杂志。 。

摘要

背景：焦虑症是美国最常见的精神疾病，估计消耗了美国精神健康治疗费用的三分之一。尽管可以使用抗焦虑疗法，但许多患者仍表现出治疗耐药性、复发或严重副作用。此外，由于新冠肺炎疫情和现场秩序、社会孤立、对疫情的恐惧以及前所未有的时代，焦虑症的发病率急剧上升。此前，我们已经证明，从显齿蛇葡萄中提取的主要生物活性类黄酮二氢杨梅素（DHM）在社交隔离诱导焦虑的小鼠模型中具有抗焦虑特性。由于GABA能传递除了抑制信号传递之外还调节免疫系统，因此我们研究了短期社会隔离对神经免疫系统的影响。

方法：将8周龄雄性C57BL/6小鼠置于绝对社会隔离状态下饲养4周。DHM治疗后的焦虑样行为通过升高的体型和旷野行为测试进行检测。测定Gephyrin蛋白表达、小胶质细胞轮廓变化、NF-κB通路激活、细胞因子水平和血清皮质酮。

结果：社交隔离的小鼠表现出焦虑水平增加，探索行为减少，格夫林水平降低。此外，还检测到海马小胶质细胞的动态变化，表现为小胶质细胞数量减少和过度激活，这是由显著的形态学变化决定的，包括腔隙、周长和细胞大小的减少以及细胞密度的增加。此外，社会隔离导致血清皮质酮水平升高，NF-κB通路激活。值得注意的是，DHM治疗抵消了这些变化。

结论：结果表明，社会隔离有助于神经炎症，而DHM有能力改善焦虑引起的神经炎症。

关键词：焦虑；二氢杨梅素（DHM）；GABAAR公司；小胶质细胞；神经炎症；社会孤立。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突和竞争利益。

数字

图1
图1
DHM减少了社会隔离引起的焦虑。A类社交隔离和DHM治疗对焦虑样行为的影响，通过在抬高的加号肌的张开和闭合手臂上花费的时间（min）来衡量。B类社交隔离和DHM治疗对运动活动、探索行为的影响，通过跑步距离（移动的总距离）、饲养（重新饲养的总次数）、角落（小鼠在4角中停留的总时间10×10厘米见方）和中心时间（小鼠停留在中心20×20厘米见方的总时间）。单因素方差分析后进行多重比较，Holm–Sidak方法用于对照。对于运行长度，第页 < 0.001; 饲养次数，第页<0.001。用于留在角落对 < 0.001. 为了保持在中间，第页 < 0.001. * = 第页 ≤ 0.05相对于车辆组外壳控制（G2+Veh2）。(n个 = 10–11/组）
图2
图2
社会隔离后凝胶蛋白表达的变化和DHM治疗的影响。群居鼠（G4+Veh2）、单窝鼠（Iso4+Veh2）和单窝DHM治疗鼠（IsoSo4+D2）。使用来自同一印迹的β-肌动蛋白作为负荷对照。单向方差分析，然后进行多重比较，Holm–Sidak方法* = 第页 ≤ 0.05 vs.组住房控制（G4+Veh2），n个 = 5/组
图3
图3
社交隔离诱导的焦虑和DHM治疗对海马CA区小胶质细胞激活和增殖的影响。A类代表性图片显示了社会隔离导致的焦虑对海马体标记小胶质细胞数量的影响，Iba-1（红色），DAPI（蓝色）。B类使用63X油浸物镜获得的G2+Veh2、Iso+Veh2和Iso+D2的共焦单细胞小胶质细胞图像。C类CA1和CA2区小胶质细胞数量的定量分析，数据表示为每1mm的细胞数2采用单因素方差分析和Sidak多重比较检验进行统计分析。每个点表示2–3个独立部分中的单元数n个 = 5只小鼠，数值表示为平均值±SEM，*=第页 ≤ 0.05,n个 = 5
图4
图4
DHM治疗调节海马CA1和CA2区的小胶质细胞形态。A类海马CA1的代表性照片，其中白色矩形为显微照片分析区域，对对照组的DAPI（蓝色，左面板）和Iba-1（红色，右面板）进行染色。B类用于计算空隙率的盒子计数方法的图示。C类用于计算密度、周长和外壳最大跨度的二元小胶质细胞和凸面外壳（绿色）和包围圈（粉红色）的代表性图像，以及每组中相应的小胶质细胞。D类腔隙、细胞周长显示的小胶质细胞形态(E类)，密度（单元面积/凸包面积）(F类)，以及凸壳的最大跨度(G公司). 采用单因素方差分析和Sidak多重比较检验进行统计分析。每个点代表来自n个 = 5只小鼠，数值表示为平均值±SEM，*=第页 ≤ 0.05
图5
图5
DHM对社会隔离后血清皮质酮、p-NF-kB p65蛋白表达和促炎细胞因子表达水平的影响。A1类磷酸化-NF-kB p65（65 kDa）、NF-kB p64（65 kDa）和β-肌动蛋白（42 kDa）的代表性蛋白质印迹。A2级和A3号磷酸化NF-κB p65和NF-κB p65的蛋白表达与负载对照β-肌动蛋白的定量分析比率F类(4, 10) = 1.485第页 = 0.5885.B类社会隔离（Iso2+Veh2）后和DHM治疗2 mg/kg后的血清皮质酮水平（ng/ml）。单向方差分析，然后进行多重比较，Holm–Sidak的方法。C类血清细胞因子和趋化因子水平的热图。颜色键指示从最高（红色）到最低（粉红色）的响应级别。数据表示为每个细胞因子/趋化因子表达的倒置平均灰度值。将每个数据点归一化为基线值（G2+Veh2）。（G2+Veh）分组居住车辆，（G2+D2）分组居住DHM，（Iso2+Veh2）社会隔离车辆，（Iso2+D2，n个 = 每组4-5人* = 第页 ≤ 0.05 vs.组住房控制（G2+Veh2），n个 = 5/组
图6
图6
社会隔离诱导的神经炎症和焦虑样行为所涉及的各种途径的示意性总结。社会隔离（SI）会引发应激，从而导致下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）中断、皮质酮（CORT）水平升高和交感神经系统（SNS）过度活动，进而可能触发NF-κB通路激活并提高促炎细胞因子水平。社会隔离导致突触前、突触后和/或突触外GABA减少A类Rs和凝胶蛋白表达导致GABA能神经递质受损。GABA公司A类Rs也在小胶质细胞和星形胶质细胞中表达。促炎细胞因子和GABAA类R中断会刺激小胶质细胞和星形胶质细胞活化，导致进一步的神经炎症损伤和焦虑样行为。DHM是GABA的正调节剂A类R在对抗神经炎症和抗焦虑作用中发挥作用
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