Curcumin inhibited hepatitis B viral entry through NTCP binding

doi:10.1038/s41598-021-98243-x

.2021年9月27日；11（1）：19125。

doi:10.1038/s41598-021-98243-x。

姜黄素通过NTCP结合抑制乙型肝炎病毒进入

皮亚努特·通斯里^1 2, Yongyut Pewkliang公司^1 2, Suparerk Borwornpinyo公司^三 4, Adisak Wongkajornsilp公司⁵, Suradej Hongeng公司⁶, Khanit Sa-Ngiamsonton公司⁷

附属机构

¹泰国曼谷玛希隆大学药学院生物化学系，10400。
²泰国曼谷，邮编10400，马希隆大学，拉马希博迪医院医学院转化医学科。
^三泰国曼谷玛希隆大学科学院优秀药物发现中心，邮编：10400。
⁴泰国曼谷玛希隆大学科学院生物技术系，邮编10400。
⁵泰国曼谷，10700，Mahidol大学，Siriraj医院医学院药理学系。adisak.won@mahidol.ac.th。
⁶泰国曼谷，邮编10400，Mahidol大学，Ramathibodi医院医学院儿科。suradej.hon@mahidol.ac.th。
⁷泰国曼谷玛希隆大学药学院生物化学系，邮编10400。khanit.san@mahidol.ac.th。

PMID： 34580340
预防性维修识别码：项目管理委员会8476618
内政部： 10.1038/s41598-021-98243-x

姜黄素通过NTCP结合抑制乙型肝炎病毒进入

皮亚努特·通斯里等。科学代表. 2021.

.2021年9月27日；11（1）：19125。

doi:10.1038/s41598-021-98243-x。

作者

皮亚努特·通斯里^1 2, Yongyut Pewkliang公司^1 2, Suparerk Borwornpinyo公司^三 4, Adisak Wongkajornsilp公司⁵, Suradej Hongeng公司⁶, Khanit Sa-Ngiamsonton公司⁷

附属机构

¹泰国曼谷玛希隆大学药学院生物化学系，10400。
²泰国曼谷，邮编10400，马希隆大学，拉马希博迪医院医学院转化医学科。
^三泰国曼谷玛希隆大学科学院优秀药物发现中心，邮编：10400。
⁴泰国曼谷玛希隆大学科学院生物技术系，邮编10400。
⁵泰国曼谷，10700，Mahidol大学，Siriraj医院医学院药理学系。adisak.won@mahidol.ac.th。
⁶泰国曼谷，邮编10400，Mahidol大学，Ramathibodi医院医学院儿科。suradej.hon@mahidol.ac.th。
⁷泰国曼谷玛希隆大学药学院生物化学系，邮编10400。khanit.san@mahidol.ac.th。

PMID： 34580340
预防性维修识别码：项目管理委员会8476618
内政部： 10.1038/s41598-021-98243-x

摘要

乙型肝炎病毒（HBV）与肝炎和肝细胞癌有关。目前的药物（核苷类似物和干扰素）只能减弱HBV感染。针对病毒生命周期不同阶段（例如进入、复制和cccDNA稳定性）的药物组合有望根除感染。姜黄素（CCM）对HBV粘附和内化的抑制作用进行了研究。永生类肝细胞（imHCs）、HepaRG和非肝细胞作为宿主细胞与CCM结合研究。CCM降低了病毒载量、HBeAg、HBcAg（传染性）、细胞内HBV DNA和cccDNA水平。CCM诱导的HBV进入抑制与已知HBV进入宿主受体黄嘌呤钠共转运多肽（NTCP）的密度直接相关。CCM的作用位点通过TCA摄取测定法得到确认。使用等温滴定量热法（ITC）测量CCM和NTCP之间的亲和力。这些结果表明CCM阻断了HBV的进入，从而抑制了HBV再感染。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
预防性CCM治疗可减少病毒进入、细胞内HBV DNA、病毒载量、HBeAg、HBcAg和cccDNA。d-imHCs在接种HBV前用CCM预处理2小时**（A）**感染后第7天，细胞外HBV DNA（病毒载量）减少**（B）**以及细胞内HBV DNA（C）通过CCM观察。CCM降低条件培养基中分泌HBeAg（D）.用琼脂糖凝胶电泳分析HBV cccDNA水平**（E）**并量化**（F）**.通过免疫荧光观察到HBV感染性（HBcAg）降低**（G）**数据以平均值表示 ± SD.*、**、***和****表示统计差异第页-价值<0.05,<0.01,<0.001和<分别为0.0001。

图2
CCM对HBV粘附和内化的抑制依赖于NTCP水平。使用qRT-PCR测定HeLa、HepG2、Huh7、HepaRG、imHC、d-HepaRG和d-imHC中NTCP的表达水平**（A）**.使用实时qPCR测量代表HBV立即附着的细胞结合HBV DNA水平**（B）**使用Pearson’s法观察到NTCP水平与结合HBV DNA数量之间存在直接相关性第页 **（C）**流式细胞术评估d-imHC中的NTCP密度**（D）**CCM以剂量依赖的方式抑制HBV粘附**（E）**.CsA和HP是已知的进入抑制剂。CCM抑制d-imHC中HBV内化**（F）**数据以平均值表示 ± SD.*、**、***和****表示统计差异第页-价值<0.05,<0.01,<0.001和<分别为0.0001。

图3
预防性治疗和病毒后进入结合CCM可增强抗HBV活性。示意方案代表了10、20和30µM CCM的治疗策略**（A）**.全程治疗中细胞内HBV DNA的减少**（B）**、同时感染和治疗**（C）**和感染后治疗**（D）**感染后第8天，使用10、20和30µM CCM显著降低细胞内HBV。HBV病毒载量在整个疗程中都有所下降**（E）**、同时感染和治疗**（F）**和感染后治疗**（G）**带CCM。CCM还降低了感染的imHC条件培养液中的HBeAg（H）数据以平均值表示 ± SD.*、**、***和****表示统计差异第页-价值<0.05,<0.01,<0.001和<分别为0.0001。

图4
CCM被imHC和d-imHC摄取，并对细胞TCA摄取产生抑制作用。为了研究细胞对CCM的摄取是否呈剂量依赖性，用0–30µM CCM处理细胞16 h，并将其超声处理成细胞裂解液。通过荧光酶标仪分析细胞裂解物中CCM的细胞水平，并使用标准曲线用R进行定量² = 0.9907（A）.钠的作用⁺测定了CCM摄取量的增加，并将其表示为与常规培养基相比的折叠变化**（B）**用20µM CCM处理d-imHC的代表性荧光图像， ± 钠⁺添加是定性可视化的**（C）**测定CCM对TCA摄取的抑制作用**（D）**数据以平均值表示 ± SD.*、**、***和****表示统计差异第页-价值<0.05,<0.01,<0.001和<分别为0.0001。

图5
CCM和NTCP之间结合的等温滴定量热（ITC）曲线。绘制了将配体（150μM CCM）连续注入蛋白质溶液（15μM NTCP，pH 7.0，25°C）后，微分功率（DP，µcal/s）和时间（min）之间的原始数据滴定曲线**（A）**绘制了焓变化与CCM（注射）与蛋白质（NTCP）摩尔比之间的相关性后的综合热量**（B）**数据采用单点绑定模型进行拟合，其中实线表示最佳拟合结果。

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1. Gripon P，Cannie I，Urban S。通过从大型病毒表面蛋白衍生的酰化肽有效抑制乙型肝炎病毒感染。J.维罗尔。2005年；79:1613–1622. doi:10.1128/JVI.79.3.1613-1622.2005。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Glebe D等。利用感染抑制前S1脂肽和土拨鼠肝细胞绘制乙型肝炎病毒附着位点。胃肠病学。2005年；129:234–245. doi:10.1053/j.gastro.2005.03.090。-内政部-公共医学
1. Hayes CN等。乙型肝炎病毒感染的早期事件：从细胞表面到细胞核。《肠胃病学杂志》。肝素。2016;31:302–309. doi:10.1111/jgh.13175。-内政部-公共医学
1. Sureau C，Salisse J.一种对传染性至关重要的硫酸乙酰肝素构象结合位点与保守的乙型肝炎病毒A决定簇重叠。2013年《肝病学》（马里兰州巴尔的摩）；57:985–994. doi:10.1002/hep.26125。-内政部-公共医学

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[1] Spyrou E，Smith CI，Ghany MG。乙型肝炎：治疗现状和未来治疗。胃肠病学。临床。北美2020年；49:215–238. doi:10.1016/j.gtc.2020.01.003。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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