Cepharanthine sensitizes human triple negative breast cancer cells to chemotherapeutic agent epirubicin via inducing cofilin oxidation-mediated mitochondrial fission and apoptosis

doi:10.1038/s41401-021-00715-3

.2022年1月；43(1):177-193.

doi:10.1038/s41401-021-00715-3。 Epub 2021年7月22日。

头孢蒽醌通过诱导cofilin氧化介导的线粒体分裂和凋亡使人三阴性乳腺癌细胞对化疗药物表阿霉素敏感

附属公司

¹教育部基础药理学重点实验室，教育部民族药物国际联合研究实验室，遵义医科大学，遵义，563006。
²陆军医科大学药学院，重庆，400038，中国。
^三教育部基础药理学重点实验室，教育部民族药物国际联合研究实验室，遵义医科大学，遵义，563006。gqh@zmu.edu.cn。
⁴教育部基础药理学重点实验室、教育部民族医学国际联合研究实验室，遵义医科大学，遵义，563006。ninggao@zmu.edu.cn。
⁵陆军医科大学药学院，重庆，400038，中国。ninggao@zmu.edu.cn。

^#贡献均等。

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头孢蒽醌通过诱导cofilin氧化介导的线粒体分裂和凋亡使人三阴性乳腺癌细胞对化疗药物表阿霉素敏感

李文深等。中国药理学报. 2022年1月.

.2022年1月；43(1):177-193.

doi:10.1038/s41401-021-00715-3。 Epub 2021年7月22日。

作者

李文深^#¹, 姜秀霞（Xiu-Xing Jiang）^#², 李志强², 李杰（音译）², 王梅（Mei Wang）¹, 关非佳², 辛丁², 凌磊², 齐海功^三, 宁高^4 5

附属公司

¹教育部基础药理学重点实验室、教育部民族医学国际联合研究实验室，遵义医科大学，遵义，563006。
²陆军医科大学药学院，重庆，400038。
^三教育部基础药理学重点实验室、教育部民族医学国际联合研究实验室，遵义医科大学，遵义，563006。gqh@zmu.edu.cn。
⁴教育部基础药理学重点实验室、教育部民族医学国际联合研究实验室，遵义医科大学，遵义，563006。ninggao@zmu.edu.cn。
⁵陆军医科大学药学院，重庆，400038，中国。ninggao@zmu.edu.cn。

^#贡献均等。

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摘要

抑制自噬已被认为是一种有前途的癌症治疗策略，但由于缺乏有效和特异的自噬抑制剂，其临床应用受到阻碍。我们之前确定头孢烷硫醚（CEP）是一种新的自噬抑制剂，通过阻断人类乳腺癌细胞中自噬体与溶酶体的融合来抑制自噬/有丝分裂。在本研究中，我们研究了头孢菌素抑制自噬/有丝分裂是否以及如何影响化疗药物表阿霉素在体内外对三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的疗效。在人乳腺癌MDA-MB-231和BT549细胞中，CEP（2μM）的应用大大增强了头孢烷对细胞活力和集落形成的抑制作用。CEP与表阿霉素协同作用，通过线粒体途径诱导TNBC细胞凋亡。我们证明，CEP和表阿霉素联合给药可诱导MDA-MB-231细胞的线粒体分裂，线粒体超氧化物的产生与联合给药诱导的线粒体分裂和凋亡相关。此外，我们发现CEP和表柔比星联合用药显著增加了线粒体超氧化物的生成，导致肌动蛋白重塑蛋白cofilin氧化，促进Cys39和Cys80之间分子内二硫键的形成以及Ser3去磷酸化，导致线粒体cofilin移位，从而导致线粒体分裂和凋亡。最后，在携带MDA-MB-231细胞异种移植物的小鼠中，与单独服用这两种药物相比，联合服用CEP（12 mg/kg，ip，每隔一天一次，持续36天）大大提高了表阿霉素（2 mg/kg）的疗效。综上所述，我们的研究结果表明，头孢烷硫醚与化疗药物的联合可能代表一种治疗乳腺癌的新的治疗策略。

关键词：细胞凋亡；千金藤碱；科菲林；表阿霉素；线粒体分裂；线粒体超氧化物；氧化应激；三阴性乳腺癌。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有竞争性利益。

数字

**图1。头孢他啶增加体外对表阿霉素的敏感性。**
一用不同浓度的表阿霉素（EPI）处理MDA-MB-231细胞，在有或无2μM头孢菌素（CEP）或20μM CQ的情况下处理48 h，并进行MTT分析以评估细胞增殖。b条使用商用软件（Calcusyn、Biosoft）确定每个受影响部分的组合指数（CI）值。CI值小于1.0表示协同作用。**c（c）**,d日使用软琼脂试验检测未使用或使用CEP（2μM）或EPI（0.1μM）或者CEP/EPI组合处理的MDA-MB-231细胞中的集落形成。**e（电子）**,**（f）**在存在或不存在2μM CEP或20μM CQ的情况下，不使用或使用0.1μM EPI处理细胞48小时，并使用膜联蛋白V-FITC/PI染色和流式细胞术来确定细胞凋亡。克制备总细胞提取物和胞浆组分，并使用抗总PARP、裂解PARP（CF）、裂解caspase 3（C-caspase 3）和细胞色素的抗体进行Western blotc（c）（细胞*c（c）*). GAPDH被用作负荷控制。数据表示为平均值±SD(n个 = 5, ****P（P）* < 0.001，学生的双尾未配对t吨-测试）。

**图2。头孢蒽醌增强表阿霉素的体内疗效。**
将64只BALB/c裸鼠皮下接种MDA-MB-231细胞，并随机分为四组（每组16只，10只用于测定存活率，6只用于测定肿瘤体积以及H&E、TUNEL和免疫组织化学分析）。一载体、头孢烷硫素、表柔比星和头孢烷氧基/表柔比素联合用药对小鼠总体存活率的比较(n个 = 每组10只小鼠）。通过log-rank检验确定存活率的统计意义****P（P）* < 0.01，比较表柔比星和头孢拉黄嘌呤/表柔比星。b条,**c（c）**在指定日期测量肿瘤体积。数据表示为平均值±SD(n个 = 6, ***P（P）* < 0.01, ****P（P）* < 0.001，ns不显著，Student的双尾非配对t吨-测试）。d日测量小鼠的体重d日在指定的日期。**e（电子）**H&E、TUNEL和免疫组织化学染色的代表性图像，用于确定异种移植瘤切片中的形态学、凋亡和C-caspase 3的表达。疤痕条，50µm。

**图3。头孢菌素/表阿霉素联合诱导线粒体分裂。**
MDA-MB-231细胞在不使用或使用头孢硫醚或表阿霉素单独或头孢硫碱/表阿霉素联合治疗48小时。一透射电子显微镜的代表性图像。b条JC-1染色检测线粒体膜电位（MMP）。**c（c）**通过MitoTracker Red CMXRos染色和共焦显微镜测定线粒体形态。比例尺，10μm。d日用ImageJ软件测量线粒体长度。5个独立实验的50个细胞（平均值±SD****P（P）* < 0.001，学生的双尾未配对t吨-测试）。**e（电子）**Western blot检测Fis1、MFF、Mfn1、Mfn 2和OPA1的表达。GAPDH被用作负载控制。**（f）**制备全细胞裂解物（细胞裂解物）、细胞溶质（细胞）和线粒体（线粒体）组分，并使用抗Drp1和磷酸化Drp1抗体进行Western blot。采用GAPDH和VDAC1作为负荷控制。

**图4。丝裂小体的过度积累有助于头孢烷硫醚/表阿霉素联合诱导的细胞凋亡。**
一在加入或不加入表柔比星的情况下，用头孢烷胺处理MDA-MB-231细胞48 h，然后制备线粒体部分，并使用p62、LC3-I/LC3-II、PINK1和Parkin抗体进行Western blot分析。使用VDAC1作为负荷对照。b条用对照siRNA（siControl）或siATG5转染细胞，并用Western blot分析测定ATG5的表达。GAPDH被用作负荷控制。对于**c–h**将稳定表达siControl或siATG5的细胞在存在或不存在表阿霉素的情况下用头孢烷硫醚处理48小时。**c（c）**制备线粒体部分，并使用LC3-I/LC3-II抗体进行Western blot。VDAC1用作加载控制。d日通过MitoTracker Red CMXRos染色和共焦显微镜测定线粒体形态。比例尺，10μm。**e（电子）**用ImageJ软件测量线粒体长度。5个独立实验的50个细胞。**（f）**Western blot检测PARP、cleaved-PARP（CF）、C-caspase 3和细胞色素的表达*c（c）*.克,小时通过Annexin V-FITC/PI染色和流式细胞术检测细胞凋亡。数据表示为平均值±SD(n个 = 5, ****P（P）* < 0.001，学生的双尾未配对t吨-测试）。

**图5。头孢拉黄嘌呤/表阿霉素联合使用会导致cofilin移位到线粒体。**
MDA-MB-231细胞在不使用或使用头孢硫醚或表阿霉素单独或头孢硫碱/表阿霉素联合治疗48小时。一制备细胞溶胶和线粒体部分，并使用抗cofilin抗体进行Western blot。采用GAPDH和VDAC1作为负荷控制。b条共焦显微镜的代表性图像，显示cofilin（绿色）和MitoTracker（红色）的共定位。比例尺，10μm。**c（c）**皮尔逊相关系数(*R（右）*²)cofilin和MitoTracker的共定位来自五个独立实验的50个细胞。对于(**d–i**)对稳定表达非靶向shRNA（shCon）或cofilin shRNA（sh cofilin）的MDA-MB-231细胞进行头孢烷硫醚/表阿霉素联合治疗。d日制备全细胞裂解物（细胞裂解物）、胞质（Cyto）和线粒体（Mito）级分，并通过使用抗辅因子的抗体进行蛋白质印迹。**e（电子）**通过MitoTracker Red CMXRos染色和共焦显微镜测定线粒体形态。比例尺，10μm。**（f）**用ImageJ软件测量线粒体长度。5个独立实验的50个细胞。克,小时通过Annexin V-FITC/PI染色和流式细胞术检测细胞凋亡。我Western blot检测PARP、cleaved-PARP（CF）、C-caspase 3和细胞色素的表达*c（c）*.数据表示为平均值±SD(n个 = 5, ****P（P）* < 0.001，学生的双尾未配对t吨-测试）。

**图6。cofilin的去磷酸化有助于联合介导的线粒体分裂和凋亡。**
一将MDA-MB-231细胞在不含或仅含cepharanthine或表柔比星或cepharanthine/表柔比星组合的情况下处理48小时，之后用蛋白质印迹法测定磷酸化辅菲林（p-cofilin）和辅菲林的水平。对于(b条–克)在不使用或联合使用头孢烷硫醚/表阿霉素的情况下，处理稳定表达Cofilin-WT或Cofilin-S3E或Cofillin-S3A的MDA-MB-231细胞。b条制备全细胞裂解物（细胞裂解物）、细胞溶质（细胞）和线粒体（线粒体）组分，并使用抗cofilin和磷酸cofilin.抗体进行Western blot。**c（c）**通过MitoTracker Red CMXRos染色和共焦显微镜测定线粒体形态。比例尺，10μm。d日用ImageJ软件测量线粒体长度。5个独立实验的50个细胞。**e（电子）**,**（f）**通过Annexin V-FITC/PI染色和流式细胞术检测细胞凋亡。克Western blot检测C-PARP、C-caspase 3和细胞色素的表达*c（c）*.数据表示为平均值±SD(n个 = 5, **P（P）* < 0.05, ****P（P）* < 0.001，学生的双尾未配对t吨-测试）。

**图7。头孢菌素/表阿霉素联合使用可诱导线粒体氧化应激。**
一MDA-MB-231细胞在不使用或使用头孢烷硫醚或表阿霉素单独或联合使用头孢氢硫醚/表阿霉素处理48 h后，通过DCFHDA染色和流式细胞术检测ROS生成。b条用抗氧化剂TBAP（200μM）、过氧化氢酶（5000 U/mL）和甲酸钠（SF，2 mM）预处理细胞1 h，然后用头孢烷硫醚/表阿霉素联合处理48 h，通过DCFHDA染色和流式细胞术测定ROS生成。**c（c）**,d日细胞在(一)线粒体超氧化物产生量通过荧光探针MitoSOX™染色和流式细胞术测定。比例尺，10μm。**e（电子）**,**（f）**用MitoQ（一种线粒体靶向抗氧化剂）预处理细胞，然后用头孢菌素/表阿霉素联合处理48小时，通过DCFHDA或MitoSOX™染色和流式细胞术测定ROS和MitoSOX的产生。克用MitoSOX和MitoTracker在不使用或使用MitoQ或头孢烷硫醚/表阿霉素联合治疗的细胞中测量线粒体超氧化物的荧光强度。比例尺，10μm。数据表示为平均值±SD(n个 = 5, ****P（P）* < 0.001，ns不显著，Student的双尾非配对t吨-测试）。

**图8。线粒体超氧化物导致cofilin去磷酸化和线粒体移位。**
MDA-MB-231细胞在有或无米托Q的情况下，不使用或联合使用头孢菌素/表阿霉素。一制备全细胞裂解物、细胞溶质或线粒体组分，并使用抗磷酸辅酶蛋白（Ser3）和辅酶蛋白的抗体进行Western blot。b条共焦显微镜的代表性图像，显示cofilin（绿色）和MitoTracker（红色）的共定位。比例尺，10μm。**c（c）**皮尔逊相关系数(*R（右）*²)cofilin和MitoTracker的共定位来自五个独立实验的50个细胞。d日用ImageJ软件测量线粒体长度。5个独立实验的50个细胞。**e（电子）**,**（f）**Annexin V-FITC/PI染色和流式细胞术检测细胞凋亡。克Western blot检测PARP、cleaved-PARP（CF）、C-caspase 3和细胞色素的表达*c（c）*.数据表示为平均值±SD(n个 = 5, ****P（P）* < 0.001，学生的双尾未配对t吨-测试）。

**图9。联合介导的线粒体超氧化物导致cofilin氧化和LIM激酶失活。**
一MDA-MB-231细胞在不使用或联合使用头孢菌素/表阿霉素的情况下进行处理，通过非还原性SDS-PAGE（左，DTT）或还原性SDS-PAGE（右，+DTT）分析cofilin的表达。b条在有或无MitoQ的情况下，不使用或联合使用头孢菌素/表阿霉素处理细胞，通过非还原性SDS-PAGE（左，DTT）或还原性SDS-PAGE（右，+DTT）分析cofilin的表达。**c（c）**MDA-MB-231细胞在不使用或使用头孢烷硫醚或表阿霉素单独或联合使用头孢烯硫醚/表阿霉素处理48 h后，进行Western blot检测磷酸-LIMK1/2、LIMK1和LIMK2的表达。d日在有无MitoQ的情况下，不使用或联合使用头孢菌素/表阿霉素处理细胞，通过Western blot分析磷酸-LIMK1/2的表达。

**图10。Cys39和Cys80是联合介导的辅菲林去磷酸化和线粒体易位的关键位点。**
表达WT-cofilin或半胱氨酸-甘氨酸突变体cofilin（C39G和C80G）或半胱氨酸-丙氨酸（C39A和C80A）的MDA-MB-231细胞在不使用或联合使用头孢硫醚/表柔比星的情况下处理48小时。一通过非还原性SDS-PAGE（左，DTT）或还原性SDS-PAGE（右，+DTT）分析cofilin的表达。b条制备全细胞裂解物、细胞溶质和线粒体组分，并使用抗磷酸-辅酶菲和辅酶菲的抗体进行Western blot。**c（c）**通过MitoTracker Red CMXRos染色和共焦显微镜测定线粒体形态。比例尺，10μm。 d日皮尔逊相关系数(*R（右）*²)cofilin和MitoTracker的共定位来自五个独立实验的50个细胞。 **e（电子）**用ImageJ软件测量线粒体长度。5个独立实验的50个细胞。**（f）**,克Annexin V-FITC/PI染色和流式细胞术检测细胞凋亡。小时Western blot检测PARP、cleaved-PARP（CF）、C-caspase 3和细胞色素的表达*c（c）*在细胞溶质部分。数据表示为平均值±SD(n个 = 5中****P（P）* < 0.001，学生的双尾未配对t吨-测试）。

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