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.2021年8月；25(16):7867-7877.
doi:10.1111/jcmm.16704。 Epub 2021年6月30日。

Runt-related transcription factor 1（Runx1）通过促进p53表达加重病理性心肌肥厚

张殿红 1, 崔亮 1, 李鹏程 1, 杨璐璐 1, 郑阳浩 1, 凌瑶岗 1, 田晓旭 1, 郭晨冉 1, 董建增 1 2, 张艳洲 1, 杜斌斌 1
附属公司

Runt-related transcription factor 1（Runx1）通过促进p53表达加重病理性心肌肥厚

张殿红等。 细胞与分子医学杂志. 2021年8月.

摘要

心脏肥大和由此导致的心力衰竭是世界范围内最常见的发病和死亡原因之一；因此，确定介导病理性心肌肥厚的关键因素对于制定预防心力衰竭的策略至关重要。Runx1（Runt-related transcription factor 1）是一种重要的转录因子，在多种细胞过程中发挥作用，包括分化、增殖、组织生长和DNA损伤反应。然而，对Runx1在心脏中的作用，尤其是在心肌肥厚和心力衰竭中的作用知之甚少。在本研究中，我们研究了Runx1在实验性病理性心肌肥大中的作用。体外模型采用Ang II暴露于培养的新生大鼠心肌细胞诱导，体内病理性心肌肥厚模型采用小鼠慢性压力超负荷诱导。Runx1在压力过载诱导的心肌肥大小鼠心脏组织和新生大鼠心肌细胞中的表达增加，以响应Ang II的刺激。此外，敲低心脏Runx1可减轻压力过载诱导的心肌肥厚。从机制上讲，Runx1通过与p53基因结合来激活p53信号，并促进其转录。救援实验表明，Runx1以p53依赖的方式促进心肌肥大。值得注意的是，我们证明Ro5-3335（Runx1抑制剂）是治疗病理性心肌肥厚的潜在治疗药物。总之，我们得出结论，Runx1是病理性心肌肥厚的新介质和治疗靶点。

关键词：运行x1；心肌肥厚；心力衰竭；第53页。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1
心肌肥厚中Runx1的表达。（A） 假手术或横贯主动脉缩窄（TAC）小鼠心脏组织中Runx1和Anp（心钠素）的代表性mRNA水平。n=每组6只小鼠。（B） 假手术或横行主动脉收缩（TAC）小鼠心脏组织中Runx1和Anp（心钠素）蛋白水平的代表性免疫印迹图像和统计。n=每组6只小鼠*P（P） < .05, **P（P） < .01
图2
图2
Runx1基因敲除减轻Ang II诱导的NRCM心肌细胞肥大。（A） 左侧为感染所示腺病毒并用生理盐水或Ang II治疗48小时的NRCM的代表性图像。心肌细胞通过肌动蛋白染色（绿色）进行鉴定，细胞核采用DAPI染色（蓝色）。（比例尺，50μm）。右，NRCMs细胞表面积的定量结果（n≥200个细胞/组）。（B） 所示组中Anp和Myh7的代表性mRNA水平。n=每组4个样本*P（P）＜0.05**P（P） < .01
图3
图3
心肌细胞特异性Runx1基因敲除可减轻压力过载引起的心肌肥大。（A） 指定组的超声心动图参数统计结果（每组8‐10只小鼠）。（B） 上图为所示组（比例尺，50μm）苏木精和伊红（HE）染色心脏切片的代表性图像，（每组5‐7只小鼠）。所示各组心肌细胞横截面积的低统计结果（每组n≥50个字段）。（C） 左图为所示各组（比例尺，100μm）皮克-天狼星红（PSR）染色心脏切片的代表性图像（每组5‐7只小鼠）。右图，皮克罗-天狼星红染色测定左心室胶原体积的统计结果。（D） 所示组（每组4只小鼠）小鼠左心室心房钠尿肽（Anp）、B型钠尿肽和Myh7的相对mRNA水平。（E） 所示组（每组4只小鼠）小鼠左心室中I型胶原（Col I）、III型胶原（Col III）和结缔组织生长因子（CTGF）的相对mRNA水平*P（P） < .05, **P（P） < .01
图4
图4
Runx1通过激活p53信号通路促进心肌肥大。（A） 典型的Western blot显示所示组小鼠心脏组织中Runx1、p53、Noxa、Bax和Puma的蛋白质水平，（每组4只小鼠）
图5
图5
Runx1对p53转录调控的分析。（A） 用Ad Runx1或Ad shRunx1处理24小时的新生大鼠心肌细胞（NRCMs）中Runx1的代表性mRNA水平（n=3个样本/组）。（B） 包含相关突变的PGL3‐p53‐Luc表达载体的示意图。（C） 将含有相关突变的pcDNA‐Runx1和PGL3‐p53‐Luc表达载体共转染到HEK293T细胞中。在24小时收集细胞裂解物，并使用荧光素酶报告试验测量荧光素素酶活性。（D） P1、P2、P3和P4的底漆位置示意图。（E） 染色质免疫沉淀（ChIP）分析结果的定量PCR（qPCR）结果。（F） 相应萤光素酶活性的相对值*P（P） < .05, **P（P） < .01
图6
图6
p53是Runx1诱导的体外心肌细胞肥大所必需的。（A） 用所示腺病毒治疗24小时后检测到p53的代表性mRNA水平（每组3个）。（B） 感染指定腺病毒并用生理盐水或Ang II处理48小时的新生大鼠心肌细胞（NRCM）的代表性图像。心肌细胞通过肌动蛋白染色（绿色）进行鉴定，细胞核采用DAPI染色（蓝色）（标尺，50μm）。（C） NRCM细胞表面积的定量结果（n≥200个细胞/组）。（D） 指示组中心房钠尿肽（Anp）、B型钠尿肽（Bnp）和Myh7的代表性mRNA水平。n=每组4个样本*P（P） < .05, **P（P） < .01
图7
图7
Ro5‐3335抑制病理性心肌肥大。（A） 指定组的超声心动图参数统计结果（每组7‐10只小鼠）。（B） 所示组（比例尺，50μm）苏木精和伊红（HE）染色心脏切片的上部代表性图像（每组4‐6只小鼠）。所示各组心肌细胞横截面积的低统计结果（每组n≥50个字段）。（C） 左图为所示各组（比例尺，100μm）的苦味酸红（PSR）染色心脏切片的代表性图像（每组4‐6只小鼠）。右，通过苦味酸红染色测定左心室胶原体积的统计结果。（D） 所示组（每组4只小鼠）小鼠左心室心房钠尿肽（Anp）和Myh7的相对mRNA水平。（E） 所示组（每组4只小鼠）小鼠左心室中I型胶原（Col I）、III型胶原（Col III）和结缔组织生长因子（CTGF）的相对mRNA水平*P（P） < .05, **P（P） < .01
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