Intermittent hypoxia changes the interaction of the kinin-VEGF system and impairs myocardial angiogenesis in the hypertrophic heart

doi:10.14814/phy2.14863

.2021年5月；9（9）：e14863。

doi:10.14814/phy2.14863。

间歇性缺氧改变肥厚心脏中激肽-血管内皮生长因子系统的相互作用并损害心肌血管生成

布鲁纳·维斯尼亚乌斯卡斯¹, 朱莉安娜·C·佩里¹, 吉奥马尔·戈麦斯², 阿曼达·诺盖拉·佩德罗^三, 埃德加·帕雷德斯·加梅罗^三, 塞尔吉奥·图菲克¹, 杰尔·查加斯^1 三

附属公司

¹巴西圣保罗联邦大学心理生物学系。
²巴西圣保罗圣保罗联邦大学费西奥洛加学院。
^三巴西圣保罗联邦大学生物科学部。

PMID： 33991464
预防性维修识别码：项目管理委员会8123545
内政部： 10.14814/物理量2.14863

间歇性缺氧改变肥厚心脏中激肽-血管内皮生长因子系统的相互作用并损害心肌血管生成

布鲁纳·维斯尼亚乌斯卡斯等。生理学代表. 2021年5月.

.2021年5月；9（9）：e14863。

doi:10.14814/phy2.14863。

作者

附属公司

¹巴西圣保罗联邦大学心理生物学系。
²巴西圣保罗圣保罗联邦大学费西奥洛加学院。
^三巴西圣保罗联邦大学生物科学部。

PMID： 33991464
预防性维修识别码：项目管理委员会8123545
内政部： 10.14814/物理量2.14863

摘要

间歇性低氧（IH）是阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的一个特征，OSA与高血压相关的心血管疾病高度相关。反复发作的IH会导致肥大心脏中血管生成生长因子的失衡，这是心血管并发症进展的关键。特别是，血管内皮生长因子（VEGF）和激肽释放酶-激肽系统（KKS）之间的相互作用对于促进血管生成至关重要。然而，研究人员尚未研究复制OSA、心肌血管生成和KKS成分表达的IH实验模型。我们在小鼠IH模型中检测了心脏血管生成的时间变化。将成年雄性C57BI/6 J小鼠植入Matrigel塞子并进行IH 1-5周，随后每周进行血管形成的组织学评估。还评估了VEGF和KKS组分的表达。3周后，体内心肌血管生成和毛细血管密度降低，并伴有VEGF及其2型受体的晚期增加。此外，IH增加了左心室心肌B2缓激肽受体的表达，同时降低了B1受体的mRNA水平。这些结果表明，在IH中，VEGF和KKS系统的意外反应可以解释缺氧心脏毛细血管密度降低和血管生成受损，这可能与肥厚性心脏功能不全有关。

关键词：缓激肽受体；羧肽酶M；肥大；新生血管；阻塞性睡眠呼吸暂停；预处理；睡眠。

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利益冲突声明

没有作者声明利益冲突。

数字

图1
（a）实验性IH协议的代表性观点。IH组的氧浓度从21%到5%交替变化。虚线表示用于调整O的设定点₂舱室中的液位。（b）研究设计的实验设计。所有动物均于三天前习惯于腔室器械和IH方案（灰色方块）。每天（上午8点至下午4点）对动物进行IH或常氧（对照），持续1、2、3、4或5周。对照组和IH组时间匹配，并在同一天实施安乐死（B）

图2
体内心肌血管生成。正常氧和IH‐3（a和b）左心室的代表性苏木精/伊红染色切片。使用20倍物镜获得代表性图像。箭头表示Matrigel塞周围发生心脏血管生成。M表示左心室心肌中的Matrigel塞。（c）血管生成的定量分析，*不同于常压(第页<0.001），#与IH-1不同(第页 < 0.001),N个=6-8/组。结果表示为血管面积占总Matrigel面积的百分比，平均值±SEM。比例尺：100μM

图3
IH暴露2周小鼠左心室血管性血友病因子的免疫组织化学研究。使用10倍物镜获得代表性的显微照片(n个=2–3/每组）a和b。Matrigel（M）植入左心室心肌。比例尺：200μM。（b）阴性对照。（c）左心室Von Willebrand的代表性免疫组织化学图像（20倍物镜）。箭头表示Matrigel塞周围的阳性Von Willebrand染色。比例尺：50μM

图4
毛细管密度。间歇性缺氧小鼠心脏切片CD31/PECAM染色。使用40倍物镜（a、b、c）获得了代表性的显微照片。箭头表示左心室CD-31/PECAM染色。（d） *与常态氧不同(第页 < 0.001).N个=4-6/组。数据平均值±SEM。比例尺：50μm

图5
间歇性缺氧持续时间对左心室心肌血管生成因子的影响。相对数量图*高强度聚焦*‐1（a）*血管内皮生长因子*‐A类（b）和*血管内皮生长因子*‐*R2级*（c）通过RT-PCR测定mRNA(N个=8–12/组）。（a） *与常态氧不同(第页 = 0.001). （b） *与常氧状态不同(第页 < 0.001). （c） *与常态氧不同(第页 = 0.001); # 与IH的1周不同(第页 = 0.02). 数据为平均值±SEM

图6
间歇性缺氧持续时间左心室心肌中VEGF亚型的蛋白表达。（a）心脏VEGF的代表性图像₁₈₈、血管内皮生长因子₁₆₄和VEGF₁₂₀Western blot定量左心室内GAPDH正常化(N个=4/组）。（b）血管内皮生长因子的密度分析₁₂₀.*不同于常压(第页=0.01）和IH‐1(第页=0.03）。（c）血管内皮生长因子的密度分析₁₆₄.*不同于常压(第页<0.001）和IH‐1(第页 = 0.01). （d）血管内皮生长因子的密度分析_188,未发现明显变化。结果表示为任意单位的平均值±SEM

图7
*B1R公司*间歇性缺氧持续时间下左心室心肌mRNA水平和B2R表达。的绘图*B1R公司*与β-actin（a）相关的mRNA水平*GAPDH公司*（b）和*B2百万*（c）作为内生控制(N个=8‐12/组）。（b） *与常态氧不同(第页 < 0.001). （c） *与常氧状态不同(第页 < 0.02). （d）的绘图*企业对企业关系*通过RT-PCR测定mRNA表达（N=8-12/组）*与常态氧不同(第页<0.001）。（e）左心室B2R蛋白表达的代表性western blot(N个=4/组）。（f） B2R的密度分析，根据GAPDH标准化*与常态氧不同(第页 = 0.03). 结果表示为平均值±SEM

图8
王牌和*CPM公司*持续性间歇性缺氧对左心室心肌的基因表达和蛋白活性的影响。的绘图王牌（a）和*CPM公司*（b）实时PCR测定的mRNA表达(N个=8–12/组）。ACE（c）和CPM（d）活动(N个=8–14/组）。（a） *与常态氧不同(第页 = 0.04). （b） *与常态氧不同(第页 = 0.012). （c） *与常态氧不同(第页<0.001），#与IH 2周不同(第页 = 0.002). （d） *与常态氧不同(第页=0.001），#与间歇性缺氧1周的差异：IH‐1 vs，第页 = 0.03; IH-1与IH-4，第页 < 0.001. 数据为平均值±SEM

图9
证明缺氧心脏可能后果的假设方案。IH 5周内VEGF亚型延迟增加和VEGF–KKS异常相互作用的可能影响。ACE活性降低会增加BK的局部浓度，进而刺激VEGF以及与B2R和VEGFR‐2的相互作用。此外，B1R的减少降低了内皮细胞中CPM的表达和活性。因此，如本研究所示，B2R/B1R‐VEGF‐R2的异常调节可能会导致血管生成受损。使用BioRender.com创建的插图

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1. Alhenc‐Gelas，F.、Bouby，N.、Richer，C.、Potier，L.、Roussel，R.和Marre，M.（2011）。激酶作为心血管和肾脏疾病的治疗剂。当前药物设计，172654-2662。-公共医学
1. Alves，M.F.、Araujo，M.C.、Juliano，M.A.、Oliveira，E.M.、Krieger，J.E.、Casarini，D.E.、Juliana，L.和Carmona，A.K.（2005）。用于测定血浆和组织血管紧张素转换酶活性的连续荧光分析。巴西医学和生物研究杂志，38861-868。-公共医学
1. Atochina，E.N.、Muzykantov，V.R.、Al-Mehdi，A.B.、Danilov，S.M.和Fisher，A.B.（1997）。正常氧肺缺血/再灌注加速血管紧张素转换酶从肺内皮脱落。美国呼吸和危重病护理医学杂志，1561114-1119。-公共医学
1. Bader，M.（2009）。新生血管中的激肽释放酶-激肽系统。动脉硬化、血栓形成和血管生物学，29，617-619。-公共医学
1. Beguin，P.C.、Joyeux‐Faure，M.、Godin‐Ribbot，D.、Levy，P.和Ribbot，C.（1985年）。急性间歇性缺氧改善大鼠心肌缺血耐受性。应用生理学杂志，991064-1069。-公共医学

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[1] Alhenc‐Gelas，F.、Bouby，N.、Richer，C.、Potier，L.、Roussel，R.和Marre，M.（2011）。激酶作为心血管和肾脏疾病的治疗剂。当前药物设计，172654-2662。-公共医学

[2] Alhenc‐Gelas，F.、Bouby，N.、Richer，C.、Potier，L.、Roussel，R.和Marre，M.（2011）。激酶作为心血管和肾脏疾病的治疗剂。当前药物设计，172654-2662。-公共医学

[3] Alves，M.F.、Araujo，M.C.、Juliano，M.A.、Oliveira，E.M.、Krieger，J.E.、Casarini，D.E.、Juliana，L.和Carmona，A.K.（2005）。用于测定血浆和组织血管紧张素转换酶活性的连续荧光分析。巴西医学和生物研究杂志，38861-868。-公共医学

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