A follicular regulatory Innate Lymphoid Cell population impairs interactions between germinal center Tfh and B cells

doi:10.1038/s42003-021-02079-0

.2021年5月12日；4(1):563.

doi:10.1038/s42003-021-02079-0。

滤泡调节性固有淋巴细胞群损害生发中心Tfh和B细胞之间的相互作用

附属公司

¹美国宾夕法尼亚州费城德雷克塞尔大学医学院传染病与艾滋病毒医学部医学系。
²美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院分子和细胞生物学及遗传学系。
^三美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学人口与定量健康服务系。
⁴美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心组织分析核心。
⁵美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所免疫调节实验室。
⁶美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院微生物与免疫学系。
⁷美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院圣克里斯托弗儿童医院儿科。
⁸美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院圣克里斯托弗儿童医院耳鼻喉科。
⁹美国宾夕法尼亚州费城德雷克塞尔大学医学院传染病与艾滋病毒医学部医学系。弗吉尼亚.san-martin-tardif@inserm.fr。
¹⁰诺曼底大学，UniRouen，INSERM，UMR1096（EnVI实验室），法国鲁昂。弗吉尼亚.san-martin-tardif@inserm.fr。
¹¹美国宾夕法尼亚州费城德雷克塞尔大学医学院传染病与艾滋病毒医学部医学系。ee336@drexel.edu。
¹²美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院微生物与免疫学系。ee336@drexel.edu。

PMID： 33980982
预防性维修识别码：项目管理委员会8115650
内政部： 10.1038/s42003-02-02079-0

滤泡调节性固有淋巴细胞群损害生发中心Tfh和B细胞之间的相互作用

玛格丽特·奥康纳等。公共生物. 2021.

.2021年5月12日；4(1):563.

doi:10.1038/s42003-021-02079-0。

附属公司

¹美国宾夕法尼亚州费城德雷克塞尔大学医学院传染病与艾滋病毒医学部医学系。
²美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院分子、细胞生物学和遗传学系。
^三美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学人口与定量健康服务系。
⁴美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心组织分析核心。
⁵美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所免疫调节实验室。
⁶美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院微生物与免疫学系。
⁷美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院圣克里斯托弗儿童医院儿科。
⁸美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院圣克里斯托弗儿童医院耳鼻喉科。
⁹美国宾夕法尼亚州费城德雷克塞尔大学医学院传染病与艾滋病毒医学部医学系。弗吉尼亚.san-martin-tardif@inserm.fr。
¹⁰诺曼底大学，UniRouen，INSERM，UMR1096（EnVI实验室），法国鲁昂。弗吉尼亚.san-martin-tardif@inserm.fr。
¹¹美国宾夕法尼亚州费城德雷克塞尔大学医学院传染病与艾滋病毒医学部医学系。ee336@drexel.edu。
¹²美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院微生物与免疫学系。ee336@drexel.edu。

PMID： 33980982
预防性维修识别码：项目管理委员会8115650
内政部： 10.1038/s42003-02-02079-0

摘要

先天性淋巴细胞（ILC）是一种免疫细胞，通常存在于粘膜表面和次级淋巴器官中，调节对病原体的免疫反应。尽管它们在免疫反应中起着关键作用，但我们对ILC的理解仍然存在根本性的差距。在这里，我们报告了一种存在于扁桃体和淋巴结滤泡中的人类ILC群体，称为滤泡调节性ILC（ILC_法国)据我们所知，这一点之前尚未确定。国际租赁公司_法国与其他定义的ILC相比，具有独特的表型和转录程序。令人惊讶的是，ILC_法国抑制滤泡辅助T（Tfh）细胞提供B细胞帮助的能力。ILC的本地化_法国生发中心提示，这些细胞可能通过产生转化生长因子β（TGF-β）干扰生发中心B细胞（GC-B）和生发中心Tfh细胞（GC-Tfh）的相互作用。有趣的是，在GC-Tfh-GC-B细胞相互作用受损的情况下，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，这些细胞的频率增加了。总的来说，我们预测ILC的作用_法国调节GC-Tfh-GC-B细胞的相互作用，并提示它们在慢性炎症条件下扩张。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

**图1。人类扁桃体中存在独特的ILC群体。**
一成人扁桃体的代表性常规流式细胞术图显示了从单倍体淋巴细胞到ILC1（绿色）、ILC2（粉红色）和ILC3（蓝色）以及唯一ILC亚群（ILC）的分级表型门控策略_法国)（红色）由箭头和颜色编码的门指示的种群。（Lin=CD4、CD11b、CD11c、CD14、CD16）。b条图表显示ILC1、ILC2、ILC3和ILC的频率_法国CD45中⁺人扁桃体单核细胞(n个==========================================================================================每组7或8个生物独立扁桃体，3个独立实验）（具有多重比较的普通单向方差分析；F=5.2**第页==========================================================================================0.0058; 平均值±标准偏差）。**c（c）**ILC表面和转录标记的分析_法国流式细胞术检测。灰色直方图显示每个抗体的荧光减去一个（FMO）对照。红线表示ILC_法国蓝线表示ILC1（用于CD56，Tbet）、ILC2（KLRG1，GATA3）、ILC3（NKp44，ID3，CD127，ILR12RB1，CD7，CCR6，IL-2Rγ）和T细胞（CD4）(n个==========================================================================================每组10个生物学上独立的扁桃体，3个独立实验）。

**图2。国际租赁公司_法国不同于其他ILC亚群、Tregs和GC-B或GC-Tfh细胞。**
GC-Tfh（浅蓝色）、GC-B（粉红色）、Treg（浅绿色）、ILC1（蓝色）、ILC2（橙色）、ILC3（绿色）和ILC的RNAseq分析_法国健康人扁桃体中的（红色）细胞。提取mRNA，然后在R Bioconder软件中使用LIMMA进行基因表达谱分析。一对所示细胞群中40000个非监督基因进行主成分分析。n个==========================================================================================7个生物学上独立的扁桃体。b条比较ILC的上调（左）或下调（右）差异表达基因的文氏图分析_法国种群到Treg、ILC1、2和3或GC-Tfh。n个==========================================================================================7个生物学上独立的扁桃体。RPKM值用于显示ILC亚型的主要转录因子和重要的生发中心定位标记**c（c）**用表格证明ILC_法国是一种独特的细胞亚型，定位于生发中心。d日ILC的RNAseq分析_法国用于选定的通用ILC表面标记和**e（电子）**转录因子。选择与先天免疫和适应性免疫相关的基因进行热图分析**（f）**表面标记，克转录因子，小时细胞因子，以及我信号因素。ILC的RNA_法国使用RNeasy Micro Kit（Qiagen）提取并通过NextSeq 550（Illumina）测序分析，测序使用75个碱基对，配对末端运行。人类TMNCn个==========================================================================================6或7个生物学上独立的扁桃体平均在一起进行相对表达。

**图3。CD74的分布⁺标识3⁺国际租赁公司_法国在人类扁桃体B细胞滤泡中。**
一组织细胞术分析显示CD19−CD8−CD4−CD74+ID3+ILC的频率_法国扁桃体组织切片（扁桃体#1）和b条叠加显示CD74+ID3+ILC的分布_法国（红点）相对于CD19⁺B细胞（深蓝色圆点）和CD4⁺同一扁桃体中的T细胞（黄点）。**c（c）**总结滤泡内和滤泡外ILC频率的条形图_法国（CD19−CD8−CD4−CD74+ID3+）作为总ILC的频率_法国在五个扁桃体中。d日共聚焦图像显示扁桃体区域成像，B细胞滤泡的分布如CD19（深蓝色）和Ki67（青色）以及ID3阳性细胞（红色）所示。**e（电子）**B细胞滤泡特写。点状线划定了滤泡区域（LZ）以及由Ki67染色密度（青色）定义的暗区（DZ）。B细胞显示为蓝色（CD19⁺)，增殖细胞呈青色（Ki67⁺)，ID3为红色，CD4为黄色，CD8为洋红。**（f）**放大了中显示的红色矩形外壳的详细信息(**e（电子）**)。CD74的位置⁺（绿色）ID3⁺（红色）单元格相对于CD19的位置显示⁺（蓝色）Ki67（青色）细胞或CD8⁺（洋红）和CD4⁺（黄色）淋巴细胞。克放大特写，确认ILC的定位和表型_法国（CD19-CD4−CD8−CD74+ID3+）。图像是在×40（NA 1.3）下采集的，没有缩放。显示的图像是150微米的连续数字放大(d日)，30微米(**e（电子）**)，10微米(**（f）**)和2 um(克)。共对五个生物学上独立的人类扁桃体进行了成像。

**图4。国际租赁公司_法国ILC3修改GC-B和GC-Tfh相互作用。**
一在30000个GC Tfh与30000个自体GC B细胞加上或减去1000个ILC的5天共培养的上清液中产生IgG_法国在存在100 ng/mL SEB超抗原的情况下，通过ELISA测定(n个==========================================================================================每组17个生物学上独立的扁桃体，5个独立实验）（配对，双尾参数吨-测试*第页==========================================================================================0.011;吨==========================================================================================2.899，df=16，95%置信区间（−432.2至−67.08），平均值±标准偏差）。b条产生IL-21或**c（c）**28 plex Luminex分析sCD40L。(n个==========================================================================================每组6-7个扁桃体，3个独立实验）（普通单向方差分析，多重比较；IL-21:F=3.542*第页 < 0.0467; 平均值±SD），sCD40L:F=6.081**第页 < 0.0014; 平均值±标准偏差）。在d日该图显示了在存在100 ng/mL SEB超抗原的情况下，30000 GC-Tfh与30000自体GC-B细胞共培养5天的上清液中产生的IgG，加上或减去3000 ILC3(n个==========================================================================================每组8个生物学上独立的扁桃体，4个独立实验）（配对，双尾参数吨-测试*第页==========================================================================================0.018; df=7，吨==========================================================================================3.09，95%置信区间：（9.47至71.15），平均值±标准偏差）。

**图5。国际租赁公司_法国-衍生TGF-β减弱GC-Tfh和GC-B细胞的相互作用，并通过阻断逆转。**
一5天共培养上清液中TGF-β的产生：30000 GC-Tfh与30000自体GC-B细胞（黑色）加或减1000 ILC_法国（红色）加上Luminex测量的SEB(n个==========================================================================================每组12个生物学上独立的扁桃体，3个独立实验）（配对，双尾参数吨-测试****第页 < 0.0001; df=11，β1:95%置信区间：（1352至2048），吨==========================================================================================10.76，β2:95%置信区间：（32.68至69.68），吨==========================================================================================6.09，β3:95%置信区间：（9.947至15.43），吨==========================================================================================10.18; 平均值±标准偏差）。b条用ELISA测定的1ug/mL TGF-β中和抗体（灰色）或1ug/mL小鼠IgG同型对照物（红色）阻断TGF-(n个==========================================================================================每组7个生物学上独立的扁桃体，3个独立实验）（普通单因素方差分析，多重比较；F=8.380*第页==========================================================================================0.0420；平均值±标准偏差）。**c（c）**ELISA法测定重组人TGF-β1（蓝色）或1ug/mL小鼠IgG同型对照物（红色）5天共培养上清液中的IgG产生量（±3000 pg/mL）(n个==========================================================================================每组10个扁桃体，4个独立实验）（具有多重比较的普通单因素方差分析；F=3.658*第页==========================================================================================0.0309; 平均值±标准差）。d日产生IL-21和**e（电子）**与ILC或不与ILC共培养5天的上清液中的sCD40L_法国28 plex Luminex分析的正或负TGF-β中和抗体（灰色）或同型对照（红色）(n个==========================================================================================每组10个生物学上独立的扁桃体，4个独立实验）（普通单因素方差分析，多重比较；IL-21:F=3=4.131*第页==========================================================================================0.0287; sCD40L：F=3.446*第页==========================================================================================0.0415; 平均值±标准偏差）。（成对，双尾参数吨-测试；df=9，sCD40L：*第页==========================================================================================0.0373，95%置信区间：（-27.98至-1.067），吨==========================================================================================2.44; IL-21:Tfh+B与阻滞：**第页==========================================================================================0.01，95%置信区间：（9.346至51.09），吨==========================================================================================3.28，块状与同型：第页 = .005，95%置信区间：（−62.17至−14.86），吨==========================================================================================3.68; 平均值±标准偏差）。**（f）**产生IL-21和克与ILC或不与ILC共培养5天的上清液中的sCD40L_法国28 plex Luminex分析的正或负重组TGF-β1（蓝色）或同型对照（红色）。(n个==========================================================================================每组10个扁桃体，4个独立实验）（普通单因素方差分析，多重比较；IL-21:F=3.654*第页==========================================================================================0.0394; sCD40L：F=5.206*第页==========================================================================================0.0127; 平均值±标准偏差）。小时5天共培养上清液中的IgG产生量±1000 ILC_法国无论是否有IL-10阻断抗体（teal），或IL-10和TGF-β阻断抗体（灰色），或ELISA测定的同种对照（红色）B。（具有多重比较的普通单向方差分析；F=43.22；Tfh+B vs.IL-10和TGF-β阻滞：*第页==========================================================================================0.0325; Tfh+B与同种型相比：**第页==========================================================================================0.0197; IL-10和TGF-β块与同型：第页==========================================================================================0.0114；IL-10阻断与IL-10和TGF-β阻断：第页==========================================================================================0.0175；平均值±标准偏差）。我sCD40L和我5天共培养上清液中IL-21±1000 ILC_法国无论是否有IL-10阻断抗体（teal），或IL-10和TGF-β阻断抗体（灰色），或ELISA测定的同种对照（红色）。(n个==========================================================================================每组4个生物学上独立的扁桃体，2个独立实验）。

**图6。国际租赁公司_法国在人类淋巴结的慢性HIV病毒感染中扩大。**
在一图表显示ILC的频率_法国在人类HIV中⁻或慢性感染HIV⁺淋巴结。活细胞上的门控，CD45⁺林⁻CD3（CD3）⁻CD19编号⁻CD161型⁻CD127型^lo/−.英寸b条图表显示ILC的频率_法国在CD45中⁺两种HIV的淋巴结细胞⁻和HIV⁺个体（非配对、双尾非参数吨-测试***第页==========================================================================================0.0008; df=5，95%置信区间：（−0.02406至−0.01140），吨==========================================================================================7.198; 平均值±标准偏差）。**c（c）**显示总活CD45的频率⁺两组中的单元格b条.英寸d日图中显示Bcl6在ILC中的表达_法国在人类HIV中⁻或HIV⁺淋巴结，CD45门控⁺林⁻CD3（CD3）⁻CD19编号⁻CD161型⁻CD127型^低/−CXCR5系列⁺CD74型⁺从大门进入一、和**e（电子）**显示Bcl6的频率图⁺在CD45中⁺艾滋病病毒的淋巴结细胞⁻和HIV⁺个体（非配对、双尾非参数吨-测试**第页==========================================================================================0.0061; df=5，95%置信区间：（−0.01809至−0.00504），吨==========================================================================================4.559; 平均值±SD）（2个独立实验）(n个==========================================================================================每组3或4个生物学上独立的扁桃体）。

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1. Spits H等人。先天性淋巴细胞——统一命名的建议。《自然免疫学评论》。2013;13:145–149. doi:10.1038/nri3365。-DOI程序-公共医学
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1. Hanash AM等。白细胞介素-22保护肠干细胞免受免疫介导的组织损伤，并调节对移植物抗宿主病的敏感性。免疫。2012;37:339–350. doi:10.1016/j.immuni.2012.05.028。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

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[2] Diefenbach A，Colonna M，Koyasu S.先天性淋巴细胞的发育、分化和多样性。免疫。2014;41:354–365. doi:10.1016/j.immuni.2014.09.005。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Spits H等人。先天性淋巴细胞——统一命名的建议。《自然免疫学评论》。2013;13:145–149. doi:10.1038/nri3365。-DOI程序-公共医学

[4] Spits H等人。先天性淋巴细胞——统一命名的建议。《自然免疫学评论》。2013;13:145–149. doi:10.1038/nri3365。-DOI程序-公共医学

[5] Seehus CR等。选择性激活产生产生IL-10的2型先天性淋巴细胞。国家公社。2017;8:1900. doi:10.1038/s41467-017-02023-z。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Seehus CR等。选择性激活产生产生IL-10的2型先天性淋巴细胞。国家公社。2017;8:1900. doi:10.1038/s41467-017-02023-z。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Bando，J.K.等人。ILC2是肠ILC-衍生IL-10的主要来源。《实验医学杂志》第217期（2020年）。-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Bando，J.K.等人。ILC2是肠ILC-衍生IL-10的主要来源。《实验医学杂志》第217期（2020年）。-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Hanash AM等。白细胞介素-22保护肠干细胞免受免疫介导的组织损伤，并调节对移植物抗宿主病的敏感性。免疫。2012;37:339–350. doi:10.1016/j.immuni.2012.05.028。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Hanash AM等。白细胞介素-22保护肠干细胞免受免疫介导的组织损伤，并调节对移植物抗宿主病的敏感性。免疫。2012;37:339–350. doi:10.1016/j.immuni.2012.05.028。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

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