Downregulation of TGR5 (GPBAR1) in biliary epithelial cells contributes to the pathogenesis of sclerosing cholangitis

doi:10.1016/j.jhep.2021.03.029

.2021年9月；75(3):634-646.

doi:10.1016/j.jhep.2021.03.029。 Epub 2021年4月17日。

胆道上皮细胞TGR5（GPBAR1）的下调与硬化性胆管炎的发病机制

玛丽亚·雷奇¹, 莉娜·斯波默¹, 卡罗琳·克林特¹, 凯萨琳娜·福克斯¹, 简·斯蒂恩特¹, 凯瑟琳·德施曼（Kathleen Deutschmann）¹, 约翰娜·赫恩¹, Evaggelia Liaskou公司², 约翰内斯·霍夫^三, 汤姆·H·卡尔森^三, 乌尔里希·博伊尔斯⁴, 乔安娜·维尔海伊⁴, 索菲亚·费雷拉·冈萨雷斯⁵, 吉迪恩·赫施菲尔德⁶, 斯图亚特·福布斯⁵, 克里斯托夫·施拉姆⁷, 艾琳·埃斯波西托⁸, 德克·尼尔霍夫⁹, 彼得·菲克特¹⁰, 克劳迪娅·丹妮拉·富克斯¹¹, 迈克尔·特劳纳¹¹, 玛丽亚·加西亚·贝卡里亚¹², 吉塞拉·加百纳¹³, 斯文·纳森¹³, 扬·菲利普·马尔姆¹⁴, 玛丽娜·沃格尔¹⁵, 克里斯蒂娜·肖恩詹斯¹⁶, 托比亚斯·劳特温¹⁷, 卡尔·科勒¹⁷, 迪特尔·哈辛格¹, 汤姆·卢德¹, 马蒂亚斯·海肯瓦尔德¹², 维雷娜·凯特尔¹⁸

附属公司

¹德国杜塞尔多夫大学医院消化内科、肝病科和传染病科，德国杜塞尔多夫海因里希·海因大学医学院，穆伦斯特尔。德国杜塞尔多夫40225。
²英国伯明翰大学免疫与免疫治疗研究所肝脏和胃肠研究中心；NIHR伯明翰生物医学研究中心，伯明翰大学医院NHS基金会信托基金会，英国伯明翰。
^三挪威PSC研究中心和移植医学部胃肠科，以及挪威奥斯陆大学医院肿瘤医学、外科和移植科内科研究所，挪威奥斯陆Rikshospitalet；挪威奥斯陆奥斯陆大学医学院临床医学研究所。
⁴荷兰阿姆斯特丹AGEM阿姆斯特丹AMC所在地阿姆斯特丹大学医学中心胃肠病学和肝病学系、Tytgat肝肠研究所和病理学系。
⁵英国爱丁堡大学再生医学中心。
⁶加拿大多伦多多伦多总医院多伦多肝病中心。
⁷I.德国汉堡大学医学中心医学系和马丁·泽茨罕见疾病中心。
⁸杜塞尔多夫大学医院病理学研究所，海因里希·海因大学医学院，杜塞尔道夫，穆伦斯特尔。德国杜塞尔多夫40225。
⁹德国科隆科隆大学消化与肝病学系。
¹⁰奥地利格拉茨格拉茨医科大学内科消化科和肝病科。
¹¹奥地利维也纳医科大学内科三系消化与肝病科汉斯·波普尔分子肝病实验室。
¹²德国海德堡德国癌症研究中心（DKFZ）慢性炎症和癌症科，德国海德伯格。
¹³德国图宾根埃伯哈德·卡尔斯大学定量生物学中心。
¹⁴德国海德堡德国癌症研究中心单细胞开放实验室。
¹⁵DKFZ基因组学和蛋白质组学核心设施，德国海德堡德国癌症研究中心（DKFZ），德国海德堡。
¹⁶瑞士洛桑埃科尔理工学院生命科学学院和工程学院生物工程研究所代谢信号实验室。
¹⁷德国杜塞尔多夫海因里希·海涅大学生物医学与转录组学实验室（BMFZ）。
¹⁸德国杜塞尔多夫大学医院消化内科、肝病科和传染病科，德国杜塞尔多夫海因里希·海因大学医学院，穆伦斯特尔。德国杜塞尔多夫40225。电子地址：verena.keitel@med.uni-duesseldorf.de。

PMID： 33872692
内政部： 2016年10月10日/j.jhep.2021.03.029

免费文章

胆道上皮细胞TGR5（GPBAR1）的下调与硬化性胆管炎的发病机制

玛丽亚·雷奇等。肝脏病学杂志. 2021年9月.

免费文章

.2021年9月；75(3):634-646.

doi:10.1016/j.jhep.2021.03.029。 Epub 2021年4月17日。

作者

玛丽亚·赖希¹, 莉娜·斯波默¹, 卡罗琳·克林特¹, 凯萨琳娜·福克斯¹, 简·斯蒂恩特¹, 凯瑟琳·德施曼（Kathleen Deutschmann）¹, 约翰娜·霍恩¹, Evaggelia Liaskou公司², 约翰内斯·霍夫^三, 汤姆·H·卡尔森^三, 乌尔里希·博伊尔斯⁴, 乔安娜·维尔海伊⁴, 索菲亚·费雷拉·冈萨雷斯⁵, 吉迪恩·赫施菲尔德⁶, 斯图亚特·福布斯⁵, 克里斯托夫·施拉姆⁷, 艾琳·埃斯波西托⁸, 德克·尼尔霍夫⁹, 彼得·菲克特¹⁰, 克劳迪娅·丹妮拉·富克斯¹¹, 迈克尔·特劳纳¹¹, 玛丽亚·加西亚·贝卡里亚¹², 吉塞拉·加百纳¹³, 斯文·纳森¹³, 詹·菲利普·马尔姆¹⁴, 玛丽娜·沃格尔¹⁵, 克里斯蒂娜·肖恩詹斯¹⁶, 托比亚斯·劳特温¹⁷, 卡尔·科勒¹⁷, 迪特尔·哈辛格¹, 汤姆·卢德¹, 马蒂亚斯·海肯瓦尔德¹², 维雷娜·凯特尔¹⁸

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¹德国杜塞尔多夫大学医院消化内科、肝病科和传染病科，德国杜塞尔多夫海因里希·海因大学医学院，穆伦斯特尔。德国杜塞尔多夫40225。
²英国伯明翰大学免疫与免疫治疗研究所肝脏和胃肠研究中心；NIHR伯明翰生物医学研究中心，英国伯明翰大学医院伯明翰NHS基金会信托。
^三挪威PSC研究中心和移植医学部胃肠科，以及挪威奥斯陆大学医院肿瘤医学、外科和移植科内科研究所，挪威奥斯陆Rikshospitalet；挪威奥斯陆奥斯陆大学医学院临床医学研究所。
⁴荷兰阿姆斯特丹AGEM阿姆斯特丹AMC所在地阿姆斯特丹大学医学中心胃肠病学和肝病学系、Tytgat肝肠研究所和病理学系。
⁵英国爱丁堡大学再生医学中心。
⁶多伦多肝病中心，多伦多综合医院，加拿大多伦多。
⁷I.德国汉堡大学医学中心医学系和马丁·泽茨罕见疾病中心。
⁸杜塞尔多夫大学医院病理学研究所，海因里希·海因大学医学院，杜塞尔道夫，穆伦斯特尔。德国杜塞尔多夫40225。
⁹德国科隆科隆大学消化与肝病学系。
¹⁰奥地利格拉茨格拉茨医科大学内科消化科和肝病科。
¹¹奥地利维也纳医科大学内科三系消化与肝病科汉斯·波普尔分子肝病实验室。
¹²德国海德堡德国癌症研究中心（DKFZ）慢性炎症和癌症科，德国海德伯格。
¹³德国图宾根市图宾根埃伯哈德·卡尔斯大学定量生物学中心（QBiC）。
¹⁴德国海德堡德国癌症研究中心单细胞开放实验室。
¹⁵DKFZ基因组学和蛋白质组学核心设施，德国海德堡德国癌症研究中心（DKFZ），德国海德堡。
¹⁶瑞士洛桑埃科尔理工学院生命科学学院和工程学院生物工程研究所代谢信号实验室。
¹⁷德国杜塞尔多夫海因里希·海涅大学生物医学与转录组学实验室（BMFZ）。
¹⁸杜塞尔多夫大学医院消化内科、肝病科和传染病科，杜塞尔多夫海因里希·海涅大学医学院，穆伦斯特。德国杜塞尔多夫40225。电子地址：verena.keitel@med.uni-duesseldorf.de。

PMID： 33872692
内政部： 2016年10月10日/j.jhep.2021.03.029

摘要

背景和目标：原发性硬化性胆管炎（PSC）的特征是胆道树的慢性炎症和进行性纤维化。胆汁酸受体TGR5（GPBAR1）存在于胆道上皮细胞（BEC）上，可促进分泌、增殖和紧密连接完整性。因此，我们推测BEC中TGR5表达的变化可能与PSC的发病机制有关。

方法：TGR5在PSC肝脏和肝组织、分离胆管和来自Abcb4的BEC中的表达和定位进行了分析^-/-，Abcb4^-/-/第5组^{Tg（千克）}和熊去氧胆酸（UDCA）或24-去甲熊去氧胆碱酸（norUDCA）喂养的Abcb4^-/-老鼠。研究了IL8/IL8同源物对TGR5 mRNA和蛋白水平的影响。通过不同小鼠模型的单细胞转录组学（scRNA-seq）分析BEC基因表达。

结果：PSC和Abcb4的BECs中TGR5 mRNA表达和免疫荧光染色强度降低^-/-肝脏，Abcb4^-/-肝外胆管，但肝内巨噬细胞中没有。其他肝病（包括原发性胆管炎）的肝组织中未检测到TGR5 BEC荧光强度的变化。用IL8/IL8同源物而非其他细胞因子培养BEC，可降低TGR5 mRNA和蛋白水平。来自Abcb4的BEC^-/-小鼠磷酸化Erk水平较低，Icam1、Vcam1和Tgfβ2表达水平较高。过度表达Tgr5可消除Abcb4激活的炎症表型特征^-/-BEC。NorUDCA喂养恢复了Abcb4中BEC中TGR5的表达水平^-/-肝脏。

结论：PSC和Abcb4患者BEC中TGR5水平降低^-/-小鼠促进反应性BEC表型的发展，加重胆道损伤，从而有助于硬化性胆管炎的发病机制。胆道TGR5表达水平的恢复是norUDCA以前未知的作用机制。

铺设总结：原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种慢性淤胆性肝病，与胆道进行性炎症相关，可导致纤维化和终末期肝病。胆汁酸（BA）毒性可能参与PSC的发展和疾病进展。TGR5是BA的膜结合受体，存在于胆管上，保护胆管免受BA毒性。在这项研究中，我们发现在PSC肝脏的胆管和PSC基因小鼠模型的胆管中TGR5水平降低。我们的研究表明，胆管中TGR5水平较低可能有助于PSC的发展和进展。此外，norUDCA（一种目前正在进行PSC III期试验的药物）治疗可以恢复胆道上皮细胞中TGR5的水平。

关键词：胆汁酸受体；胆道损伤；胆汁类器官；白细胞介素-8；norUDCA；scRNA-seq。

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利益冲突MR、LS、CK、KF、JS、KD、JH、EL、JV、SFG、GH、SJF、IE、DN、CDF、MGB、GG、SV、JPM、MV、KS、TL、KK、DH，TL、MH无需披露。VK曾担任福克基金会（Falk Foundation）、阿尔比里奥（Albireo）和阿比维（Abbvie）的发言人。JRH曾担任诺华和奥克拉健康咨询委员会成员。JRH获得了与当前工作无关的Biogen的研究支持。THK获得了Gilead和Intercept的咨询/演讲者补偿，与当前工作不相关。CS曾担任福克基金会的演讲者。MT曾担任福克基金会、吉利德、Intercept和MSD的发言人；他曾为Albireo、BiomX、Boehringer Ingelheim、Falk Pharma GmbH、Genfit、Gilead、Intercept、Jannsen、MSD、Novartis、Phenex、Regulus和Shire担任顾问。MT还收到了Abbvie、Falk、Gilead和Intercept的旅行资助，以及Albireo、Cymabay、Falk、Gilead-Intercept、MSD和武田的研究资助。MT也是格拉茨和维也纳医科大学申请的NorUDCA医疗用途专利的共同发明人（WO2006119803，WO20099013334）。PF从Dr.Falk Pharma GmbH获得了norUDCA，一项不受限制的研究补助金、旅行补助金和咨询委员会费用。PF被列为格拉茨医科大学申请的norUDCA医疗用途专利的共同发明人（WO2006119803，WO20099013334）。UB获得了弗赖堡Falk GmbH和圣地亚哥Intercept博士发起的研究资助。

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2019年胆汁酸与冠状病毒病。
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