Protective effects of growth hormone-releasing hormone analogs in DSS-induced colitis in mice

doi:10.1038/s41598-021-81778-4

.2021年1月28日；11(1):2530.

doi:10.1038/s41598-021-81778-4。

生长激素释放激素类似物对DSS诱导小鼠结肠炎的保护作用

附属公司

¹意大利切蒂-佩斯卡拉G.d'Annunzio大学药学系，Via dei Vestini 31，66100，Chieti。
²意大利切提-佩斯卡拉G.d’Annunzio大学医学和老龄科学系。
^三都灵大学医学系内分泌、糖尿病和新陈代谢科，意大利都灵CittáDella Salute e Della Sciengza医院。
⁴美国佛罗里达州迈阿密市退伍军人事务医疗中心，邮编33125。
⁵美国佛罗里达州迈阿密市迈阿密大学米勒医学院内分泌、糖尿病和代谢科、医学/肿瘤科、医学系和病理学系，33136。
⁶美国佛罗里达州迈阿密市西尔维斯特综合癌症中心，邮编33136。
⁷意大利基耶蒂市基耶蒂佩斯卡拉G’Annunzio大学医学、口腔和生物技术科学系。
⁸意大利切蒂-佩斯卡拉G.d’Annunzio大学高级研究与技术中心（CAST）。
⁹意大利切蒂-佩斯卡拉G.d'Annunzio大学药学系，Via dei Vestini 31，66100，Chieti。luigi.brunetti@unich.it。
¹⁰意大利切蒂-佩斯卡拉G.d'Annunzio大学药学系，Via dei Vestini 31，66100，Chieti。sheila.leone@unich.it。

PMID： 33510215
PMCID公司：项目管理委员会7844299
内政部： 10.1038/s41598-021-81778-4

生长激素释放激素类似物对DSS诱导小鼠结肠炎的保护作用

露西娅·雷西内拉等。科学代表. 2021.

.2021年1月28日；11(1):2530.

doi:10.1038/s41598-021-81778-4。

附属公司

¹意大利切蒂-佩斯卡拉G.d'Annunzio大学药学系，Via dei Vestini 31，66100，Chieti。
²意大利切提-佩斯卡拉G.d’Annunzio大学医学和老龄科学系。
^三都灵大学医学系内分泌、糖尿病和新陈代谢科，意大利都灵CittáDella Salute e Della Sciengza医院。
⁴退伍军人事务医疗中心，美国佛罗里达州迈阿密，33125。
⁵美国佛罗里达州迈阿密大学米勒医学院内科内分泌、糖尿病和代谢科、医学/肿瘤科和病理科，邮编33136。
⁶美国佛罗里达州迈阿密市西尔维斯特综合癌症中心，邮编33136。
⁷意大利切提-佩斯卡拉G.d’Annunzio大学医学、口腔和生物技术科学系。
⁸意大利切蒂-佩斯卡拉G.d’Annunzio大学高级研究与技术中心（CAST）。
⁹意大利切蒂-佩斯卡拉G.d'Annunzio大学药学系，Via dei Vestini 31，66100，Chieti。luigi.brunetti@unich.it。
¹⁰意大利切蒂-佩斯卡拉G.d'Annunzio大学药学系，Via dei Vestini 31，66100，Chieti。sheila.leone@unich.it。

PMID： 33510215
PMCID公司：项目管理委员会7844299
内政部： 10.1038/s41598-021-81778-4

摘要

除了代谢和内分泌作用外，生长激素（GH）释放激素（GHRH）还参与炎症的调节。我们最近合成的GHRH拮抗剂MIA-690和MR-409，即GHRH激动剂，在各种实验范式中显示出强大的药理作用。然而，其给药是否会改变结肠对慢性炎症刺激的抵抗力尚不清楚。体外实验结果表明，MIA-690和MR-409抑制了脂多糖诱导的小鼠结肠分离标本的促炎和氧化标记物的生成。在体内，在热板试验中，MIA-690和MR-409也能够降低对伤害性刺激的反应性。此外，在福尔马林试验和右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型中，这两种肽还分别诱导雄性小鼠对急性和持续炎症刺激的敏感性降低。MIA-690和MR-409可减轻DSS诱导的结肠炎，尤其是在临床表现、组织病理学损伤以及结肠标本中促炎和氧化标记物的释放方面。关于MR-409，MIA-690在抑制前列腺素（PG）E方面表现出更高的疗效₂，8-iso-PGF_2αDSS诱导的结肠炎结肠标本中5-羟色胺（5-HT）水平、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6和一氧化氮合酶基因表达。此外，相对于MR-409，MIA-690降低了DSS治疗的小鼠的血清胰岛素样生长因子（IGF）-1水平。因此，我们的研究结果强调了MIA-690和MR-409对炎症刺激的保护作用。MIA-690的较高抗炎和抗氧化活性可能与血清IGF-1水平降低有关。

PubMed免责声明

利益冲突声明

A.V.S.和R.C.的工作由退伍军人事务部医学研究服务处和迈阿密大学米勒医学院资助。A.V.S.和R.C.被列为GHRH激动剂和GHRH拮抗剂专利的共同发明人，分配给佛罗里达州迈阿密大学，以及佛罗里达州迈阿密退伍军人事务医疗中心。L.R.、A.C.、V.D.V.、S.V.、G.O.、C.F.、I.G.、R.G.、W.S.、R.L.、L.B.和S.L.声明无利益冲突。

数字

图1
MIA-690（1和5μM）和MR-409（1和6μM）对PGE的抑制作用₂(A类)和8-iso-PGF_2α(B类)体外水平（每组治疗n=5）。数据表示为平均值±标准误差平均值，并通过方差分析（ANOVA）和Bonferroni进行分析*事后的，事后的*测试*第页<0.05, **第页<0.01, ***第页<0.005****第页<0.001与LPS；^#第页<0.05与MIA-690治疗相比。

图2
MIA-690（1和5μM）和MR-409（1和6μM）对LDH活性的抑制作用(A类)和亚硝酸盐生成(B类)，离体（每组治疗n=5）。数据表示为平均值±标准误差平均值，并通过方差分析（ANOVA）和Bonferroni进行分析*事后的，事后的*测试*第页<0.05, **第页<0.01, ***第页<0.005比LPS；^#第页<0.05与MR-409治疗相比。

图3
COX-2的相对定量(A类)，NF-kB(B类)和iNOS(C类)体外用MIA-690（1和5μM）和MR-409（1和5μM）处理的小鼠结肠标本中的基因表达（每组治疗n=5）。使用2计算数据^-ΔΔCt方法，标准化为β-actin mRNA水平，并相对于对照（校准样品，定义为1.00）表达。数据表示为平均值±标准误差平均值，并通过方差分析（ANOVA）和Bonferroni进行分析*事后的，事后的*测试*第页<0.05, **第页<0.01, ***第页<0.005比LPS；^#第页<0.05与MR-409治疗相比。

图4
皮下注射MIA-690（5微克）和MR-409（5微g）（每组6个）对热板试验中54.0±0.4°c温度下的镇痛反应的影响。抗伤害活性表示为最大可能影响的百分比（%M.P.E.）。数据表示为平均值±标准误差平均值，并通过方差分析（ANOVA）和Bonferroni进行分析*事后的，事后的*测试*第页<0.05, **第页<0.01与车辆；^#第页<0.05对MIA-690。

图5
皮下注射MIA-690（5微克）和MR-409（5微g）对福尔马林试验中急性伤害性反应的影响（每组n=6）。在0-5分钟（第一阶段）和20-60分钟（第二阶段）期间测量舔、抖和咬的伤害行为时间（秒）。数据表示为平均值±标准误差平均值，并通过方差分析（ANOVA）和Bonferroni进行分析*事后的，事后的*测试*第页<0.05, **第页<0.01与车辆；^#第页<0.05与MIA-690。

图6
皮下注射MIA-690（5微克）和MR-409（5微g）（每组n=6）对相对DAI评分的影响(A类)和结肠段长度(B类)在DSS诱导的结肠炎模型中。数据表示为平均值±标准误差平均值，并通过方差分析（ANOVA）和Bonferroni进行分析*事后的，事后的*测试*第页<0.05, **第页<0.01, ***第页<0.005对DSS处理小鼠。

图7
在DSS诱导的结肠炎模型中，皮下注射MIA-690（5µg）和MR-409（每个治疗组6个）对结肠宏观和组织病理学变化的影响。A（a1和a2）：正常结肠段；B（b1和b2）、C（c1和c2）和D（d1和d2）：DSS诱导的结肠炎结肠段炎症；上皮坏死、隐窝变形、炎症、固有层和粘膜下层浸润以及粘膜下层水肿。血红素和曙红染色：插入的条表示放大。【H&E染色，×10（a1，b1，c1，d1）； ×20（a2，b2，c2，d2）原始放大倍数]。

图8
MIA-690（5 g）和MR-409（5μg）对前列腺素E的抑制作用₂(A类)和8-异前列腺素F_2α(B类)DSS诱导的结肠炎结肠段的水平（每组n=6）。水组为未经DSS处理的对照小鼠。数据表示为平均值±标准误差平均值，并通过方差分析（ANOVA）和Bonferroni进行分析*事后的，事后的*测试*第页<0.05**第页<0.01,***第页<0.005与水控制；^#第页<0.05与MR-409治疗小鼠相比。

图9
MIA-690（5µg）和MR-409（5μg）对5-HT的影响(A类)和KA(B类)DSS诱导的结肠炎小鼠结肠段中的水平（每组治疗n=6）。数据表示为平均值±标准误差平均值，并通过方差分析（ANOVA）和Bonferroni进行分析*事后的，事后的*测试*第页<0.05 **第页<0.01与DSS处理的小鼠相比；^#第页<0.05与MR-409治疗小鼠相比。

**图10**
通过实时RT-PCR测定MIA-690（5μg）和MR-409（5μc）对DSS治疗小鼠（每组治疗n=6）结肠段TNF-α、IL-6和iNOS相对基因表达的影响。使用2计算数据^-ΔΔCt方法；标准化为β-actin mRNA水平，然后表示为相对于对照（校准样品，定义为1.00）。数据表示为平均值±标准误差平均值，并通过方差分析（ANOVA）和Bonferroni进行分析*事后的，事后的*测试*第页<0.05和**第页<0.01与DSS处理的小鼠相比；^#第页<0.05和^##第页<0.01与MR-409治疗小鼠的比较。

**图11**
通过ELISA试剂盒测定MIA-690（5μg）和MR-409（1-5μM）对DSS处理小鼠（每组6只）血清中IGF-1水平的影响。数据表示为平均值±标准误差平均值，并通过方差分析（ANOVA）和Bonferroni进行分析*事后的，事后的*测试*第页<0.05与水对照组、DSS或DSS+MR-409处理的小鼠相比。

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参考文献

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[1] Kiaris H、Chatzistamou I、Papavassiliou AG、Schally AV。生长激素释放激素：不仅仅是一种神经激素。内分泌趋势。Metab公司。2011;22:311–317. doi:10.1016/j.tem.2011.03.006。-内政部-公共医学

[2] Kiaris H、Chatzistamou I、Papavassiliou AG、Schally AV。生长激素释放激素：不仅仅是一种神经激素。内分泌趋势。Metab公司。2011;22:311–317. doi:10.1016/j.tem.2011.03.006。-内政部-公共医学

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