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比较研究
.2021年3月1日；27(5):1316-1328.
doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-3208。 Epub 2020年12月3日。

RET融合检测常用方法的性能比较

Soo-Ryum杨 1, 乌穆特·艾帕尔 2, 埃兹拉·罗森 三, 道格拉斯·马塔 2, Ryma Benayed公司 2, 克里·穆拉尼 2, 戈瑟姆·贾库马兰 2, 张燕明（Yanming Zhang） 2, 丹尼斯·弗罗西纳 2, 亚历山大·德利昂 三, 马克·拉塔尼 2, 阿奇姆·容布鲁斯（Achim A Jungbluth） 2, 娜塔莎·雷克特曼 2, 杰林·赫奇曼 2
附属公司
比较研究

RET融合检测常用方法的性能比较

Soo-Ryum杨等。 临床癌症研究. .

摘要

目的：塞尔帕蒂尼和普拉塞蒂尼在晚期患者中诱导深度持久的反应房地产税融合阳性肺癌和甲状腺癌。房地产税鉴于美国食品药品监督管理局最近的批准，具有快速可靠结果的融合测试策略至关重要。在这里，我们评估了一个大型泛癌队列中的各种临床分析。

实验设计：如果没有促有丝分裂因子，或者如果没有促细胞分裂因子，肿瘤接受基于DNA的下一代测序（NGS），并对基于RNA的NGS进行反射房地产税存在显著性未知的结构变异（SVUS）。标准DNA-level房地产税融合和RNA确认房地产税融合被认为是真正的融合。在各亚组中评估断续FISH和IHC表现。

结果：41869名携带DNA NGS的患者中，共有171名患者房地产税结构变体，包括139个典型融合和32个SVUS。32个SVUS中的12个（37.5%）被转录为RNA级融合，导致151个致癌房地产税融合。最常见的房地产税融合阳性肿瘤类型为肺（65.6%）和甲状腺（23.2%）。最常见的合作伙伴是KIF5B系列(45%),CCDC6公司（29.1%），以及国家编目局4(13.3%). DNA NGS的敏感性为100%（46/46），特异性为99.6%（4459/4479）。FISH显示91.7%（44/48）的敏感性，对国家编目局4-房地产税(66.7%, 8/12). 共87.5%（7/8）房地产税RNA水平融合的SVUS阴性显示FISH重排。IHC的敏感性因融合伙伴而异：KIF5B系列敏感性最高（100%，31/31），其次是CCDC6公司（88.9%，16/18）和国家编目局4（50%，6/12）。RET IHC的特异性为82%（73/89）。

结论：尽管DNA测序具有较高的敏感性和特异性房地产税SVUS是必要的。FISH和IHC对国家编目局4-房地产税融合。

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数字

图1：
图1:。致癌的房地产税融合
（A） 实体肿瘤筛查房地产税使用基于靶向DNA的NGS分析（MSK-IMPACT）进行融合。复发致癌的子集房地产税结构变体（SV）和所有房地产税使用靶向RNA-based NGS小组（MSK-Fusion）确认了意义不明的结构变异（SVUS）。通过这种方法，共有151个致癌房地产税已确定融合。通过断裂部分FISH和免疫组织化学（IHC）进一步检测这些融合的子集。（B） 致癌分布房地产税全基因组融合（n=151）。红色条表示每种融合类型的频率。（C） 的分布房地产税融合涉及KIF5B、CCDC6、和国家编目局4合作伙伴（左侧面板）和其他罕见的融合伙伴（右侧面板）。为每次融合提供了外显子断点和观察频率（括号中）。颜色对应不同的蛋白质域。
图2：
图2:。致癌的综合特征房地产税融合
（A） 致癌的临床和分子特征房地产税保险丝（左侧面板）和房地产税SVUS为阴性房地产税融合（D组）（右侧）。顶部面板显示肿瘤类型，非-房地产税驾驶员状态和结构变体组（例如，组A、B、C和D）。DNA级结果仅由MSK-IMPACT提供。这个房地产税断点和伙伴基因使用来自MSK-IMPACT（a组和D组）和MSK-Fusion（B组和C组）的复合数据集显示。底部面板描述了房地产税FISH和RET IHC。SV=结构变量；NPE=标准化成对读取；K（K）=KIF5B系列；C类=CCDC6公司；N个=国家编目局4；R（右）=RUFY1/2/3号；S公司=规格1L；O=其他基因；IGR=基因间区域。（B） 根据融合伙伴和肿瘤类型进行分析。顶部面板：Paired-end（PE）读取支持房地产税MSK-IMPACT检测到的结构变异。读取次数通过每个样本的测序中位数深度进行标准化。中间面板：肿瘤细胞百分比房地产税由断开部分FISH重新排列。底部面板：RET免疫组织化学（IHC）H评分。中位数和四分位数（25%和75%）分别用实线和虚线表示。进行Kruskal-Wallis检验（结合事后Dunn检验）；仅突出显示了具有统计学意义（P<0.05）的比较*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，***P<0.001，****P<0.0001。（C） RET免疫组化。（i，ii）KIF5B-重肺腺癌弥漫性，2-3+细胞质染色。（iii）NCOA4-RET公司和（iv）CCDC6-RET公司甲状腺乳头状癌伴斑片状1-2+细胞质染色。（v）规格1L-RET婴儿纤维肉瘤，细胞质和膜双重染色。（vi）肺腺癌阴性房地产税融合有斑片状，2-3+顶端和膜状，但没有细胞质染色。（vii）肺实质，正常肺泡巨噬细胞和一些正常肺细胞呈3+染色。（viii）房地产税-肿瘤扩大，呈异质性和镶嵌染色模式。房地产税SV不存在。
图3：
图3:。房地产税FISH上DNA测序和重排的结构变异
（A） 肺腺癌（B组）KIF5B-网结构变量（SV）。FISH展示了房地产税44%的肿瘤细胞发生重排。RNA测序显示KIF5B-网融合。（B） 甲状腺间变性癌（A组）CCDC6-RET公司SV.FISH展示了房地产税68%的肿瘤细胞发生重排。未进行RNA测序。（C） 乳头状甲状腺癌（A组）NCOA4-RET公司SV.FISH显示出一种不被认为是重排的微妙分裂模式。未进行RNA测序。（D） 胰腺癌（D组），具有连接基因间区域的倒置（前91KbLINC01468（链接11468）)在中插入3房地产税.FISH显示房地产税95%的肿瘤细胞发生重排。RNA测序未显示房地产税融合。（E） 侵袭性乳腺癌（D组），易位连接基因间区域（9178 Kb之前准备)至外显子9房地产税.FISH显示房地产税53%的肿瘤细胞重排，5'信号丢失（红色）。RNA测序未显示房地产税融合。
图4：
图4:。建议的算法房地产税融合检测
（A） 使用基于DNA的NGS进行筛查，并使用基于RNA的NGS确认。（B） 当基于DNA的NGS不可用时，使用断裂部分FISH进行筛查，并使用基于RNA-的NGS进行确认。基于DNA的NGS比FISH更适合作为屏幕，因为其对NCOA4-RET公司融合。While期间房地产税融合检测在临床上适用于晚期肺癌和甲状腺癌，对其他实体肿瘤的检测可能被认为支持正在进行的探索泛癌适应症的临床试验。
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