Comprehensive assessment of ECM turnover using serum biomarkers establishes PBC as a high-turnover autoimmune liver disease

doi:10.1016/j.jhepr.2020.100178

.2020年9月3日；3(1):100178.

doi:10.1016/j.jhepr.2020.100178。 eCollection 2021年2月。

利用血清生物标记物综合评估ECM转换，确定PBC为高转换自身免疫性肝病

附属公司

¹挪威PSC研究中心，移植医学部，手术、炎症疾病和移植科，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆。
²挪威卑尔根哈拉尔德普拉斯女执事医院内科。
^三挪威卑尔根卑尔根大学临床科学系。
⁴《纤维化生物学和生物标记物》，北欧生物科学，丹麦赫列夫。
⁵挪威奥斯陆奥斯陆大学临床医学研究所。
⁶挪威奥斯陆奥斯陆大学医院移植医学系消化科。
⁷挪威奥斯陆大学医院内科研究所。
⁸伦敦大学学院肝脏和消化健康研究所，伦敦大学学院医学部和英国伦敦皇家自由医院。
⁹意大利墨西拿大学临床与分子肝病学系临床与实验医学系。
¹⁰奥斯陆大学医院消化内科医学部，挪威奥斯陆。

PMID： 33225252
预防性维修识别码： PMC7666353号
内政部： 2016年10月10日/jhepr.202100178

利用血清生物标记物综合评估ECM转换，确定PBC为高转换自身免疫性肝病

Mette Vesterhus公司等。 JHEP代表. 2020.

.2020年9月3日；3(1):100178.

doi:10.1016/j.jhepr.2020.100178。 eCollection 2021年2月。

附属公司

¹挪威PSC研究中心，移植医学部，手术、炎症疾病和移植科，奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，挪威奥斯陆。
²挪威卑尔根哈拉尔德普拉斯女执事医院内科。
^三挪威卑尔根卑尔根大学临床科学系。
⁴《纤维化生物学和生物标记物》，北欧生物科学，丹麦赫列夫。
⁵挪威奥斯陆奥斯陆大学临床医学研究所。
⁶挪威奥斯陆奥斯陆大学医院移植医学系消化科。
⁷挪威奥斯陆大学医院内科研究所。
⁸伦敦大学学院肝脏和消化健康研究所，伦敦大学学院医学部和英国伦敦皇家自由医院。
⁹意大利墨西拿州墨西拿大学临床和分子肝病学系，临床和实验医学系。
¹⁰挪威奥斯陆奥斯陆大学医院消化内科。

PMID： 33225252
预防性维修识别码： PMC7666353号
内政部： 2016年10月10日/j.jhepr.2020.10178

摘要

背景和目标：原发性硬化性胆管炎（PSC）、原发性胆管病（PBC）和自身免疫性肝炎（AIH）是发展为肝硬化和肝衰竭的表型不同的自身免疫性肝病；然而，它们的组织学纤维化分布不同。我们研究了PSC、PBC和AIH患者的细胞外基质（ECM）谱，以确定这些疾病是否表现出不同的ECM转换模式。

方法：回顾性地从英国（试验队列；PSC n=78；PBC n=74；AIH n=58）和挪威（验证队列；PSCn=138；PBC n=28；AIH n=27）收集血清样本。无肝病的溃疡性结肠炎患者（n=194）作为对照。我们评估了ECM周转的特定血清学生物标记物：III型和V型胶原形成（PRO-C3，PRO-C5）、III型和IV型胶原降解（C3M，C4M）、二聚糖（BGM）和瓜氨酸化波形蛋白（VICM）。

结果：与PSC或AIH相比，大多数ECM标记物显示PBC中的血清水平升高(第页<0.01). PRO-C3与肝僵硬度密切相关，在晚期和非晚期肝病之间表现出最显著的差异；其他几个ECM标记也与分期有关。PRO-C3和其他ECM标记物与PBC中熊去氧胆酸治疗反应和AIH缓解呈负相关。所有ECM重塑标记物显著升高(第页<0.05）。

结论：在这项首次比较自身免疫性肝病中ECM周转的研究中，我们发现与PSC或AIH相比，PBC中的ECM周转增加。该研究表明，PSC、PBC和AIH的ECM重塑不同，表明治疗干预的机会不同。

铺设总结：瘢痕形成水平与自身免疫性肝病的预后有关，如原发性硬化性胆管炎、原发性胆道胆管炎和自身免疫性肝炎；因此，瘢痕形成过程可能是新疗法的靶点。利用高度特异性技术研究瘢痕形成过程，我们发现这3种自身免疫性肝病的瘢痕形成不同，这可能对医学治疗的发展具有重要意义。

关键词：AIH，自身免疫性肝炎；碱性磷酸酶；丙氨酸氨基转移酶；APRI、AST与血小板比率指数；天冬氨酸转氨酶；AUROC，接收器操作员特性曲线下的面积；二聚糖降解标志物BGM；生物标志物；C3M，III型胶原降解标志物；C4M，IV型胶原降解标志物；CI，置信区间；ECM，细胞外基质；ELF，增强肝纤维化；纤维化；GGT，γ-谷氨酰转移酶；HYA，透明质酸；炎症性肠病；INR，国际标准化比率；LSM，肝硬度测量；PBC，原发性胆管炎；PIIINP，N末端III型前胶原；PRO-C3；PRO-C3，III型胶原形成的标志物；PRO-C5，V型胶原形成标志物；原发性硬化性胆管炎；原发性胆管炎；原发性硬化性胆管炎；TE，瞬态弹性成像；金属蛋白酶组织抑制剂TIMP-1；溃疡性结肠炎；VICM，瓜氨酸化波形蛋白降解的标志物。

PubMed免责声明

利益冲突声明

美赞臣、DJL、TM-J和MAK是北欧生物科学的全职员工。MAK和DJL持有北欧生物科学的股票。美赞臣、DJL和MAK是PRO-C3、PRO-C5、C3M和C4M的原始发明人和专利持有人。MV作为Intercept的顾问委员会成员收取了费用。DT已收到Intercept咨询委员会的费用以及Intercept和Falk的演讲者费用。JRH曾在Orkla Health和Novartis的顾问委员会任职，并获得了Biogen的研究支持，所有这些都与本研究无关。有关详细信息，请参阅随附的ICMJE披露表。

数字

图1
PSC、PBC、AIH和UC患者的ECM标记物。与UC对照组相比，所有3种自身免疫性肝病的所有ECM重塑标记物水平均较高。PBC患者的大多数ECM标记物水平高于PSC和AIH。（A） PRO-C3（III型胶原形成标记）、（B）PRO-C5（V型胶原形成标志）、（C）C3M（III型胶原蛋白降解标记）、。使用学生进行的比较t吨测试；星号表示统计意义第页<0.05. 测试和验证小组之间的差异用*表示；测试和验证面板之间的差异用？表示；溃疡性结肠炎（UC）对照组和试验组之间的差异用$表示；UC控件和验证面板之间的差异用#表示。AIH，自身免疫性肝炎；ECM，细胞外基质；PBC，原发性胆管炎；原发性硬化性胆管炎；溃疡性结肠炎。

图2
原发性胆管炎患者的细胞外基质标记物因疾病活动而不同。箱线图显示，熊去氧胆酸有反应的PBC患者（n=36）的细胞外基质标记物水平显著低于无反应的患者（n=16）的（A）III型胶原形成（PRO-C3；第页=0.002），（B）V型胶原形成（PRO-C5；第页=0.001），（C）C3M(第页<0.001），（D）C4M(第页<0.001），（E）二聚糖（BGM；第页<0.05），（F）瓜氨酸波形蛋白（VICM；第页<0.001). ∗第页≤ 0.05; ∗∗第页<0.005; ∗∗∗第页≤ 0.001. PBC，原发性胆管炎。

图3
细胞外基质标记物在自身免疫性肝炎患者的疾病活动中具有不同的依赖性。箱线图显示了缓解期自身免疫性肝炎患者的细胞外基质标记物(n个=24）与（A）III型胶原形成（PRO-C3）、（B）V型胶原形成（PRO-C5）、（C）III型胶原（C3M）降解、（D）IV型胶原（C4M）降解、（E）二甘聚糖（BGM）和（F）瓜氨酸化波形蛋白（VICM）的未缓解相比。PRO-C5、C3M和C4M缓解患者的水平显著降低(第页 = 0.001). ∗∗∗第页≤ 0.001.

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斯特拉斯堡CP。斯特拉斯堡CP。 Praxis（伯尔尼，1994年）。2006年9月6日；95(36):1363-81. doi:10.1024/1661-8157.95.36.1363。 Praxis（伯尔尼，1994年）。2006 PMID：16989180 审查。德语。

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1. Corpechot C.，Poupon R.，Chazouilleres O.原发性胆汁性胆管炎的新治疗方法/靶点。JHEP报告2019；1:203–213.-项目管理咨询公司-公共医学
1. 欧洲L EASL临床实践指南研究协会：自身免疫性肝炎。肝素杂志。2015;63:971–1004.-公共医学
1. de Vries E.M.、Verheij J.、Hubscher S.G.、Leefrang M.M.、Boonstra K.、Beuers U.组织学评分系统在原发性硬化性胆管炎中的适用性和预后价值。肝素杂志。2015;63:1212–1219.-公共医学
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