P300-dependent acetylation of histone H3 is required for epidermal growth factor receptor-mediated high-mobility group protein A2 transcription in hepatocellular carcinoma

doi:10.1111/cas.14729

.2021年2月；112(2):679-690.

doi:10.1111/cas.14729。 Epub 2020年12月15日。

肝细胞癌中表皮生长因子受体介导的高迁移率组蛋白A2转录需要组蛋白H3的P300依赖性乙酰化

赵亮¹, 杰纽¹, 小王¹, Zhan-Sheng Zhang先生¹, 若汉阳¹, 鑫耀¹, 刘凡业¹, 李文琦¹, 裴树华¹, 华阳¹, 王朝杰², 东方¹, 宋强谢^1 三

附属机构

¹河南大学药学院创新药物设计与评价研究所，开封，中国。
²河南大学自然医学与免疫工程重点实验室，开封，中国。
^三河南大学药学院化学生物学研究所，开封，中国。

PMID： 33164305
预防性维修识别码：项目管理委员会7894021
内政部： 10.1111/箱14729

肝细胞癌中表皮生长因子受体介导的高迁移率组蛋白A2转录需要组蛋白H3的P300依赖性乙酰化

赵亮等。癌症科学. 2021年2月.

.2021年2月；112(2):679-690.

doi:10.1111/cas.14729。 Epub 2020年12月15日。

作者

赵亮¹, 杰纽¹, 小王¹, Zhan-Sheng Zhang先生¹, 若汉阳¹, 鑫耀¹, 刘凡业¹, 李文琦¹, 裴树华¹, 华阳¹, 王朝杰², 东方¹, 谢松强^1 三

附属机构

¹河南大学药学院创新药物设计与评价研究所，开封，中国。
²河南大学自然医学与免疫工程重点实验室，开封，中国。
^三河南大学药学院化学生物学研究所，开封，中国。

PMID： 33164305
预防性维修识别码：项目管理委员会7894021
内政部： 10.1111/箱14729

摘要

高迁移率组蛋白A2（HMGA2）在肝细胞癌（HCC）细胞中高表达，导致肿瘤转移和患者生存率降低。然而，HMGA2在肝癌细胞中转录调控的分子机制尚不清楚。在这里，我们发现HMGA2在HCC中的表达上调，HMGA2升高可以促进肿瘤转移。用表皮生长因子（EGF）孵育肝癌细胞可促进HMGA2 mRNA和蛋白的表达。机制研究表明，在HCC细胞中，EGF可以通过PI3K/Akt信号通路磷酸化Ser1834残基处的p300。p300的敲除可以逆转EGF诱导的HMGA2表达和组蛋白H3-K9乙酰化，而磷酸化修饰的p300 S1834D突变可以刺激HCC细胞中HMGA2的表达和H3-K8乙酰化。此外，我们发现p300介导的H3-K9乙酰化参与EGF诱导的肝癌HMGA2表达。此外，在大鼠和人肝癌标本的化学诱导肝癌模型中，H3-K9乙酰化水平与HMGA2的表达水平呈正相关。

关键词：表皮生长因子受体；HMGA2；肝细胞癌；组蛋白H3；第300页。

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数字

图1
高迁移率组蛋白A2（HMGA2）上调并促进肝细胞癌（HCC）的肿瘤转移。A、 IHC表明，与相邻的非肿瘤组织相比，肿瘤组织中HMGA2的表达增加，**P（P）<.01，双尾非配对t吨试验，每组39人。比例尺，100µm。B、实时PCR分析表明，二乙基亚硝胺（DEN）治疗大鼠肝脏中HMGA2的mRNA表达上调。***P（P）<.001与正常大鼠相比，双尾未配对t吨试验，每组8个。C、 Western blot分析表明，经DEN治疗的大鼠肝脏中HMGA2的蛋白表达上调。***P（P）<.001与正常大鼠相比，双尾未配对t吨试验，每组6个。拉明B1用作内部控制。D、 IHC表明，与正常大鼠相比，DEN大鼠肝脏中HMGA2的表达增强，***P（P）<.001，双尾非配对t吨试验，每组8个。比例尺，100µm。E、 HMGA2过度表达和HMGA2击倒H22细胞中HMGA2蛋白水平的Western blot分析。Vec，矢量；OE，过度表达；KD，击倒；**P（P） < .01, ****P（P）*<.001，单向方差分析，每组5个独立实验。拉明B1用作内部控制。F、 HMGA2的过度表达增加了荷瘤小鼠的肿瘤转移结节数量。左，转移性肺结节的代表性照片；右，肺结节的量化。***P（P）<.001，双尾非配对t吨试验，每组10人。G、 HMGA2的敲除减少了荷瘤小鼠的肺转移数量。左，转移性肺结节的代表性照片；右，肺结节的量化。**P（P） < .01,***P（P）<.001，单因素方差分析，每组n=10

图2
表皮生长因子（EGF）通过PI3K/AKT信号通路促进肝细胞癌（HCC）中高迁移率组蛋白A2（HMGA2）的表达。EGF诱导SNU-368、SNU-739、Huh-7和HepG 2细胞中HMGA2 mRNA（a）和蛋白表达（B）显著增加。*P（P） < .05,**P（P） < .01,***P（P）与对照组相比，<0.001，单因素方差分析，每组n=6。表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂AG1478（20µmol/L）可逆转EGF介导的SNU‐368细胞HMGA2 mRNA（C）和蛋白（D）表达上调。***P（P）与对照组相比，<0.001，单因素方差分析，每组n=6。在SNU‐368细胞中，Akt抑制剂MK2206（10µmol/L）可以阻断EGF诱导的HMGA2 mRNA（E）和蛋白（F）上调，而JAK抑制剂AG490（20µmol/L）和MEK抑制剂PD98059（20µ）对EGF诱导HMGA2的mRNA和蛋白表达没有影响。**P（P） < .01,***P（P）<.001，单因素方差分析，每组n=6

图3
Akt依赖性p300磷酸化介导表皮生长因子（EGF）诱导的SNU‐368细胞高迁移率组蛋白A2（HMGA2）转录增加。Western blot分析表明，EGF诱导SNU‐368细胞中Akt Ser473（A）和p300 Ser1834（B）磷酸化水平升高。*P（P） < .05,**P（P） < .01,***P（P）<.001，单因素方差分析，每组n=6。C、在SNU‐368细胞中共培养2小时后，20µmol/L AG1478（EGFR酪氨酸激酶抑制剂）和MK2206（Akt抑制剂）减弱了EGF诱导的Ser1834 p300磷酸化水平升高。Gefi、Gefitinib；MK，MK2206。**P（P）＜0.01，***P（P）<.001，单因素方差分析，每组n=5。用两种特异性shRNAs敲低p300可以逆转EGF诱导的SNU‐368细胞HMGA2 mRNA（D）和蛋白（E）的表达，***P（P）<.001，单因素方差分析，每组n=6。磷酸化模拟p300 S1834D突变体的表达可诱导SNU‐368细胞中HMGA2 mRNA（F）和蛋白（G）。***P（P）<.001，单因素方差分析，每组n=6。H、 ChIP分析显示，经或不经100 ng/mL EGF处理12 H的SNU‐368细胞中HMGA2启动子区招募的p300数量。*P（P） < .05,**P（P）<.01，双尾非配对t吨测试，每组5个

图4
组蛋白H3的p300依赖性乙酰化是SUN‐368细胞中表皮生长因子受体（EGFR）介导的高迁移率组蛋白A2（HMGA2）转录所必需的。A、表皮生长因子（EGF）治疗导致SNU‐368细胞中H3‐K9乙酰化显著增加，***P（P）<.001，单因素方差分析，每组n=6。B、 p300的敲除逆转了SNU‐368细胞中EGF诱导的H3‐K9乙酰化。C、控制；E、 EGF；^#1，300先令^#1;^#2，300先令^#2**P（P） < .01,***P（P）<.001，单因素方差分析，每组n=5。C、磷酸化模拟p300 S1834D突变体的表达诱导了SNU‐368细胞中H3‐K9乙酰化的更高表达。***P（P）<.001，单因素方差分析，每组n=5。RNAi抗性组蛋白H3‐K9R的重组表达消除了内源性H3缺失的SNU‐368细胞中EGF诱导的HMGA2 mRNA（D）和蛋白（E）表达。***P（P）<.001，单因素方差分析，每组n=5。F、 ChIP分析表明，EGF处理导致SNU‐368细胞HMGA2启动子区域1和区域2 H3‐K9乙酰化增强。***P（P）<.01，双尾非配对t吨测试，每组5个

图5
组蛋白H3 K9乙酰化与肝细胞癌（HCC）中高迁移率组蛋白A2（HMGA2）的表达呈正相关。A、 Western blot分析表明，二乙基亚硝胺（DEN）治疗大鼠的肝脏中乙酰基-H3 K9表达上调。**P（P）<.01与正常大鼠相比，双尾未配对t吨试验，每组8个。B、免疫组织化学（IHC）表明，与正常大鼠相比，DEN大鼠肝脏中乙酰基-H3的表达增强，**P（P）<.01，双尾非配对t吨试验，每组8个。比例尺，100µm。C、 DEN处理的具有抗乙酰基-H3-K9和HMGA2抗体的大鼠肝脏IHC的代表性照片。比例尺，100µm。D、 DEN治疗大鼠H3‐K9乙酰化水平与HMGA2表达水平相关；皮尔逊积矩相关检验。E、 39例具有抗乙酰基-H3‐K9和HMGA2抗体的HCC标本的IHC代表性照片。比例尺，100µm。F、 H3‐K9乙酰化水平与HMGA2的表达水平相关。皮尔逊积矩相关检验；请注意，图表上的一些点表示多个样本（例如，一些分数重叠）

图6
肝细胞癌（HCC）细胞中表皮生长因子（EGF）介导的高迁移率组蛋白A2（HMGA2）转录的示意图。EGF通过激活肝癌中的PI3K/AKT信号通路在Ser1834位点诱导p300磷酸化；p300随后催化组蛋白H3在K9残基上的乙酰化，导致肝癌中HMGA2转录。表皮生长因子受体

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