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.2021年2月；203(2):304-314.
doi:10.1111/cei.13541。 Epub 2020年11月16日。

慢性肝病患者胆汁中的脂质抗原激活自然杀伤T细胞

L Valestrand公司 1 2 三 4, N L伯恩森 1 2 三, F郑 1 2 三, E Schrumpf公司 1 2, S H汉森 1 2, T H卡尔森 1 2 三 4, R S布隆伯格 5, J R Hov公司 1 2 三 4, X Jiang（X江） 1 2 三, E甜瓜 1 2 三 4 6
附属公司

慢性肝病患者胆汁中的脂质抗原激活自然杀伤T细胞

L Valestrand公司等。 临床实验免疫学. 2021年2月.

摘要

自然杀伤T（NKT）细胞是肝淋巴细胞的丰富亚群，由胆管细胞表达的CD1d分子上的脂质抗原激活。我们的目的是确定慢性肝病患者的胆汁中是否含有能够激活NKT细胞的抗原脂质。利用小鼠不变型（24.7、24.8和DN32.D3）和非变型（14S.6、14S.7和14S.10）NKT杂交瘤，我们研究了终末期肝病肝移植患者胆囊胆汁中脂质抗原的存在。使用16S rRNA扩增子测序生成胆汁微生物群谱。我们发现，患者胆汁样本含有激活不变和非变异NKT杂交瘤（24.7、24.8、DN32.D3、14S.6、14S.7和14S.10）的抗原，10份胆汁样本中的8份至少激活了一个杂交瘤。在高稀释度下激活表明某些抗原具有很强的效力。我们使用非变异NKT杂交瘤14S.6筛选21个额外的患者胆汁样本，以检测NKT反应性，并证明21个胆汁样本中的12个样本导致活化，其中三个样本具有较强的活化作用。12份活化胆汁样本中有4份含有微生物DNA。我们的结果揭示了一种免疫途径，它可能在胆道免疫学中至关重要。

关键词：CD1d；中国人民银行；PSC；胆道微生物群；胆管细胞。

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利益冲突声明

提交人声明没有相关的利益冲突。

数字

图1
图1
人类胆汁含有自然杀伤T（NKT）细胞激活抗原。采用CD1d包被平板法，用三个不变量（DN32.D3、24.8和24.7）和三个非不变量（14S.7、14S.10和14S.6）小鼠NKT细胞杂交瘤，对10例肝病患者（A1–A10）的胆汁样本进行NKT激活抗原筛选。所有不变（a）和非不变（b）NKT杂交瘤均被胆汁抗原激活，10个胆汁样本中的8个样本激活了至少一个杂交瘤，如白细胞介素（IL）-2生成增加所示，α-半乳糖神经酰胺（αGC）作为不变NKT杂合瘤的阳性对照。显示了两个独立实验的代表性结果，表示为平均值±标准误差（s.e.m.）。
图2
图2
胆汁抗原以剂量-反应的方式激活自然杀伤T细胞。在用小鼠CD1d单体进行的平板试验中，将来自肝病患者的八份人类胆汁样品加入1:100至1:100000的连续稀释液中。小鼠非不变NKT杂交瘤14S.6（a）和14S.10（b）的激活表现为白细胞介素（IL）-2的生成增加。显示了两个独立实验的代表性结果，表示为平均值±标准误差（s.e.m.）。通过单向方差分析计算统计显著性(方差分析)然后使用Bonferroni方法在包括PBS对照在内的系列稀释液中对每个胆汁样本进行多次测试校正。P（P）表示单个胆汁样本与磷酸盐缓冲盐水（PBS）之间的统计差异。*P（P） < 0·05, **P（P） < 0·01, ***P（P） < 0·001, ****P（P） < 0·0001.
图3
图3
自然杀伤T（NKT）细胞激活抗原通常存在于人类胆汁中。从肝病患者采集的21份胆汁样本中，有12份激活了小鼠非恒定NKT杂交瘤14S.6，与磷酸盐缓冲液（PBS）相比，白细胞介素（IL）-2的生成增加。显示了两个独立实验的代表性结果，表示为平均值±标准误差（s.e.m.）。使用未配对学生的t吨‐测试。*P（P） < 0·05, **P（P） < 0·01, ***P（P） < 0·001, ****P（P） < 0·0001.
图4
图4
自然杀伤T（NKT）细胞被抗原呈递细胞呈递的胆道抗原激活。来自三名肝病患者（B3、B9、B18）的胆汁样本与CD1d转染的抗原呈递细胞（a）在系列稀释液中共同培养。非不变NKT杂交瘤14S.6的激活由白细胞介素（IL）-2的产生指示，其产生遵循剂量-反应关系，磷酸盐缓冲液（PBS）作为对照。通过添加单克隆抗CD1d抗体（19G11）或同型对照（b）评估CD1d限制性。显示了两个独立实验的代表性结果，表示为平均值±标准误差（s.e.m.）。通过单因素方差分析（ANOVA）计算统计显著性，然后使用Bonferroni方法对连续稀释的每个胆汁样本进行多次测试校正，包括DMEM对照（a）或使用未配对的Student’st吨测试（b）。*P（P） < 0·05, **P（P） < 0·01, ***P（P） < 0·001, ****P（P） < 0·0001.
图5
图5
胆汁抗原既有内源性又有外源性。从21例肝病患者的胆汁中提取微生物DNA，并用16S rRNA进行测序。12份自然杀伤T（NKT）细胞活化胆汁样品中有4份含有微生物DNA。显示了通过根据NKT细胞激活排列的基于分类单元的分析，胆汁样本中最特定物种水平的微生物群测序读数的对数转换数。†家庭层面；††属级。
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