ALICE: a hybrid AI paradigm with enhanced connectivity and cybersecurity for a serendipitous encounter with circulating hybrid cells

doi:10.7150/thno.44053

。2020年9月2日；10(24):11026-11048.

doi:10.7150/thno.44053。 eCollection 2020。

ALICE：一种混合人工智能范式，具有增强的连接性和网络安全性，可与循环混合细胞偶然相遇

附属公司

PMID： 33042268
预防性维修识别码：项目管理委员会7532685
内政部： 10.7150/thno.44053

ALICE：一种混合人工智能范式，具有增强的连接性和网络安全性，可与循环混合细胞偶然相遇

Kok Suen Cheng公司等人。治疗诊断科技。 2020。

。2020年9月2日；10(24):11026-11048.

doi:10.7150/thno.44053。 eCollection 2020。

附属公司

¹北京大学工程学院，北京100871，中国。
²江西中医药大学江中肿瘤研究中心，江西南昌，中国330004。

PMID： 33042268
预防性维修识别码：项目管理委员会7532685
内政部： 10.7150/thno.44053

摘要

在密集的荧光标记液体活检图像中，对罕见的细胞表型进行完全自动化和准确的分析仍然是难以捉摸的。方法：采用混合人工智能（AI）范式，将传统的基于规则的形态学操作与现代统计机器学习相结合，我们部署了下一代软件ALICE（自动液体活检细胞计数仪）鉴定和列举大量白细胞中散布的微小肿瘤细胞表型。作为一种为未来设计的代码，ALICE配备了物联网（IOT）连接，以促进教育和继续教育，以及先进的网络安全系统，以防止恶意数据篡改的数字攻击。结果：通过结合鲁棒主成分分析、随机森林分类器和三次支持向量机，ALICE能够检测合成、异常和篡改的输入图像，平均召回率和准确度分别为0.840和0.752。在表型计数方面，与人类分析人员相比，ALICE能够枚举各种循环肿瘤细胞（CTC）表型，其可靠性范围为0.725（基本一致）到0.961（几乎完美）。此外，在胰腺癌患者的外周血中意外发现了循环杂交细胞（CHCs）的两个亚群，并标记为CHC-1（DAPI+/CD45+/E-cadherin+/vimentin-）和CHC-2（DAPI+/CD45+/E-cad herin+/vimentin+）。CHC-1与淋巴结分期相关，能够对淋巴结转移进行分类，敏感性为0.615（95%CI:0.374-0.898），特异性为1.000（95%CI:1.000-1.000）。结论：本研究提出了一种基于机器学习增强规则的混合人工智能算法，该算法具有增强的网络安全性和连接性，可用于细胞液体活检的自动灵活计数。ALICE有潜力在临床环境中用于准确可靠的CTC表型计数。

关键词：爱丽丝；细胞表型软件；循环杂交细胞；混合人工智能；图像伪造检测。

©作者。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：作者声明不存在竞争利益。

数字

图1
**未来现代生物医学软件的主要操作挑战。（A）**在密集和大量非肿瘤细胞中散布的罕见肿瘤细胞需要精确处理。”“E-CTC”是指对细胞核标记物DAPI和上皮肿瘤标记物E-cadherin表达阳性，但对间叶肿瘤标记物波形蛋白和白细胞标记物CD45表达阴性的上皮循环肿瘤细胞“M-CTC”表示间充质CTC对DAPI和波形蛋白表达阳性，但对E-cadherin和CD45表达阴性“H-CTC”是指对DAPI、E-cadherin和vimentin表达阳性但对CD45表达阴性的杂交CTC“未知”表示所有4个标记均呈阳性的细胞。白细胞（WBC）表达DAPI和CD45阳性，而E-cadherin阴性。**（B）**增强软件连接，以鼓励附属用户社区的参与。不同的社区具有不同的可达性和功能。

图2
**增强连接和网络安全的ALICE概述。（A）**ALICE包含一个混合AI引擎，该引擎将传统的基于规则的形态学操作与现代统计机器学习相结合，用于自动准确地识别、定位和枚举细胞表型。内置的网络安全可以检测到神秘和虚假的输入数据。**（B）**基于输入图像的PCA衍生噪声水平，通过多类层次聚类对篡改区域进行定位。类映射中的不同颜色表示不同的预测类。像素数最少的类被视为篡改区域，并由一个有界的红色框显示。**（C）**从1000个图像的图像集中，单独检测到的图像类型使用不同的符号进行标记。黄色阴影区域表示由稳健PCA确定的异常区域。插图显示了原点周围区域的放大图。分别使用鲁棒PCA算法、随机森林分类器和立方SVM分类器检测异常图像、篡改图像和合成图像。注：“R”表示真实，“S”表示合成，“N”表示正常，“P”表示原始，“A”表示异常，“T”表示篡改。**（D）**检测结果的相应混淆矩阵和性能指标**（C）**“Re”表示召回，“Pr”表示精度，“F1”表示F1得分，“MCC”表示马修斯相关系数。

图3
**评估ALICE的绩效和能力。（A）**样本图像中300个合成细胞中5种代表性模拟细胞表型的识别、定位和计数，以及4个通道的输出细胞缩略图：Nuc、M1、M2和M3，分别表示细胞核和细胞质标记1、2、3。**（B）**计数20种细胞表型的平均百分比误差和标准偏差（全部n个=100）。**（C）**20种细胞表型计数的敏感性和特异性（全部n个=100). 误差条代表95%置信区间。**（D）**使用4个公开可用的真实图像集，针对ImageJ和CellProfiler评估ALICE单元格枚举性能。**（E）**从图像大小、处理方案和结果导出方面描述处理时间。插图显示了具有代表性的图像和尺寸。误差条代表SD。***-*P（P）*< 0.001.（F-I）P3、P7、P11和P15（全部n个=100），其余表型的结果如图S3所示。黑色虚线表示标识线，红色实线表示拟合线，蓝色实线表示已拟合线的95%置信区间。插图描绘了单个荧光通道图像，τ表示Kendall的相关系数，m表示斜率。**（J-M）**Bland-Altman绘制了相同4种表型（全部n个=100），其余表型的结果如图S4所示。ΔCount表示两个计数之间的差异。橙色虚线表示ALICE计数与模拟地面实况之间的平均差异，紫色实线表示协议的95%限值，棕色虚线表示协议限值的95%置信区间。表型定义见表S2。

图4
**将ALICE CTC表型计数与实际荧光图像中的人类计数进行基准比较。**CTC表型的鉴定、定位和计数：**（A）**来自61名卵巢癌患者的HE4-（DAPI+/CD45-/E&M+/HE4-）和HE4+（DAPI+/CD45-/E＆M+/HE4+）CTCs，**（B）** E类CTCs（DAPI+/CD45-/E-cadherin+/vimentin-），*H（H）*CTCs（DAPI+/CD45-/E-cadherin+/vimentin+）和*M（M）*46例胰腺癌患者的CTCs（DAPI+/CD45-/E-cadherin-/vimentin+）。E&M表示上皮和间充质标志物的组合。比例尺：20µm。**（C-G）**HE4-CTC、HE4+CTC、，E类-反恐委员会，*H（H）*-CTC和*M（M）*-反恐委员会。插入表显示了4个拟合回归模型的AIC值：泊松（P）、负二项式（NB）、零膨胀泊松（ZIP）和零膨胀负二项制（ZINB）模型，AIC值最低的模型用粗体和彩色表示。**（H）**显示ALICE和人类CTC表型计数的发病率比（IRR）图在统计学上无差异。列出了每个CTC表型的拟合回归模型，零膨胀模型有零部分和计数部分，而非零膨胀模型只有计数部分。虚线表示IRR=1，误差条表示IRR的95%置信区间。**（一）**使用Gwet的AC1对5种CTC表型进行ALICE和人类计数之间的一致性分析。误差条代表95%置信区间。

图5
**胰腺癌患者的循环杂交细胞（CHCs）。（A）**由ALICE鉴定的两个融合杂种群体：CHC-1（DAPI+/CD45+/E-cadherin+/vimentin-）和CHC-2（DAPI+/CD45+/E-cad herin+/vimentin+）嵌入绝大多数胰腺癌患者的白细胞（DAPI+/CD45+/E-cadherin-/vimentin/）中。比例尺：20µm。**（B）**胰腺癌患者CHC-1和CHC-2计数的频率直方图。**（C-D）**CHC-1和CHC-2的粒度分布。**（E-H）**CHC-1、CHC-2和CTC-T与T分期的相关性(n个=24），N级(n个=24），M级(n个=32）和重复(n个=32). * -*P（P）*< 0.05; ** -*P（P）*根据Mann-Whitney U检验，<0.01。**（一）**CHC-1和CHC-T在区分N0和N1 PDAC患者时的受试者操作特征（ROC）曲线，以及曲线下各自的表观面积（AUC）、乐观和优化调整AUC，通过10000次bootstrap迭代计算得出。彩色点表示选择的1 CHC-1/2 ml血液和1 CHC-T/2 ml血液的截止值。**（J）**CHC-1和CHC-T作为PDAC结节阳性生物标志物的敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）和准确性的有效性。误差条表示95%置信区间。

图6
**非CTC细胞液体活检的ALICE：鉴定、定位和计数。（A）**用于监测HIV患者的T淋巴细胞计数。**（B）**尿脱落癌细胞用于膀胱癌患者膀胱癌的早期检测。**（C）**不稳定型心绞痛和慢性稳定性心绞痛患者的循环内皮细胞用于心绞痛的评估。对于所有三个子面板，第一列显示原始输入荧光图像，中间一栏描述了用标识的细胞标记的细胞核掩模图像，最后一栏突出显示了ALICE导出的标识细胞的细胞缩略图结果。

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