Encoding the β-Arrestin Trafficking Fate of Ghrelin Receptor GHSR1a: C-Tail-Independent Molecular Determinants in GPCRs

doi:10.1021/acsptsci.9b00018

.2019年6月3日；2（4）：230-246。

doi:10.1021/acsptsci.9b00018。 eCollection 2019年8月9日。

Ghrelin受体GHSR1aβ-阻遏贩运命运的编码：GPCR中C-Tail非依赖性分子决定簇

附属公司

¹美国北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心细胞生物学、神经生物学和医学系，邮编：27710。
²美国北卡罗来纳州Buies Creek坎贝尔大学药学系，邮编：27506。
^三卡塔尔大学医学院，卡塔尔多哈，邮政信箱2713。

PMID： 32259059
预防性维修识别码：项目管理委员会7088988
内政部： 10.1021/acsptsci.9b00018

Ghrelin受体GHSR1aβ-阻遏贩运命运的编码：GPCR中C-Tail非依赖性分子决定簇

克里斯蒂安·托斯等。 ACS药物转运科学. 2019.

.2019年6月3日；2（4）：230-246。

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¹美国北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心细胞生物学、神经生物学和医学系，邮编：27710。
²美国北卡罗来纳州Buies Creek坎贝尔大学药学系，邮编：27506。
^三卡塔尔大学医学院，卡塔尔多哈，邮政信箱2713。

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摘要

G蛋白偶联受体（GPCR）可以通过来源于G蛋白/受体和β-抑制素/受体复合物的不同生化途径偏置信号。支持β-arrestin结合的受体构象取决于多种受体决定簇。利用ghrelin受体GHR1a，我们通过生物发光共振能量转移和荧光显微镜证明了其第二细胞内环路2（ICL2）结构域在稳定β-arrestin/GHSR1a核心相互作用和确定受体贩运命运方面的关键作用。我们在评估CC趋化因子受体CCR1的β-抑制素和泛素依赖性内化的ICL2增益和丧失功能实验中验证了我们的发现。与所有CC和CXC亚家族趋化因子受体一样，CCR1缺乏在视紫红质家族GPCR的ICL2共识域中发现的关键脯氨酸残基。我们的研究表明，ICL2、C-尾决定簇和调节β-抑制素/受体复合物稳定性的正构结合囊足以编码视紫红质家族GPCR的广泛贩运命运，这表明它们为调节大部分β-arrestin信号偏倚提供了基本元素。

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作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

图1
视紫红质ICL2受体结构模型和GHSR1a替代突变体。根据晶体结构结果生成图形Kang等人（a）视黄蛋白（蓝色和绿色）/视紫红质复合物显示“核心”构象，其中两个受体尾和第二细胞内环路（ICL2）接合。（b）氨基GHSR1a第二胞内环（ICL2）的酸序列和C-tail。D³⁵³ESS（DESS，绿色）和T³⁶⁰GHSR1a的C-tail中的ESS（TESS，洋红）图案是假定的β-arrestin结合的调控位点。在ICL2 ERY基序中，+6脯氨酸（PA，蓝色）和+7疏水性（亮氨酸，LG，红色）氨基酸残基被认为是β-抑制素和G蛋白结合站点。这两个残基突变为丙氨酸甘氨酸。（c） ICL2/arrestin的补充空间填充模型视图视紫红质（上部面板）和GHSR1a（下部面板）的接合。（d）卡通说明+6脯氨酸N末端α螺旋封盖激活的GHSR1a ICL2的短节段（较小的圆柱体）裂缝中的拦阻。（e） GHSR1a位置的贴纸图像（视紫红质）ICL2+6脯氨酸（绿色）相对于C末端抑制素含有亮氨酸250（蓝色）的中环疏水贴片。

图2
配体诱导的GHSR1a内部化。（a）该图显示了胃促生长素介导的不同受体变体的剂量反应以Ca为单位²⁺动员试验。结果被归一化至EC_最大值WT GHSR1a设置为100%。（b）膜表达每cDNA质粒转染量的GHSR1a变异体数量（每48孔板）用于面板c–e。（c）曲线描述了100 nM ghrelin诱导的N-末端标记的FAP-GHSR1a受体变体的内化通过非内部化CD80控件进行标准化。在面板d和e中，结果显示为100 nM L585在60分钟后的折叠变化相对于时间0时膜受体表达的处理。车辆治疗设置为1。（#）表示受体的表面表达与L585治疗相比车辆处理。（d）条形图显示了Gq蛋白的作用GHSR1a WT、P上的β-抑制素蛋白KO¹⁴⁸A、和L（左）¹⁴⁹G内吞作用。（*）表示显著差异L585治疗与结果相关的受体表面表达WT控制HEK293细胞。（e）条形图显示了pcDNA空载体控制、显性阴性突变体K44A或氯菊酯抑制蛋白AP180转染GHSR1a WT，P¹⁴⁸A、和L¹⁴⁹G内吞作用。（*）表示与L585治疗相关的受体表面表达差异pcDNA控制转染。（*或#，第页< 0.05;**或##，第页< 0.01; *** 或###，第页<0.001）。

图3
可视化配体诱导的β-arrestin-2募集GHSR1a受体突变体。活体人类胚胎肾（HEK-293）T稳定表达β-arrestin-2绿色荧光的细胞蛋白（GFP）并瞬时转染GHSR1a：（a）野生型，（b） L（左）¹⁴⁹G（长度），（c）P¹⁴⁸A（PA），（d）d³⁵³EAA（DEAA）和（e）T³⁶⁰治疗EAA（TEAA）变体使用1μM L585，并通过共焦显微镜在指定位置成像时间（列）。

图4
BRET测量配体诱导的β-arrestin募集WT GHSR1a。将单个信号归一化为处理过的细胞车辆产生的增量净BRET。（a）所示为向GHSR1a招募β-arrestin-1和β-arristin-2。平方和F类测试表明β-arrestin-1的疗效差异和β-arrestin-2(第页< 0.0001; 欧盟委员会_最大值β-抑制素-1=（12±1）×10^–3，欧共体_最大值β-抑制素-2=（33±1）×10^–3.欧盟委员会₅₀值相似(第页=0.16，对数[EC₅₀]β-抑制素-1=−9.1±0.2，对数[EC₅₀]β-抑制素-2=−8.8± 0.1). （b）预处理5分钟后β-抑制素-2募集车辆或1μM YIL781。F类测试显示欧盟委员会₅₀(第页<0.0001）和疗效(第页=0.018）差异。（c） β-Arrestin-2招募用激酶抑制剂预孵育30分钟后。化合物101显著降低了最大响应。（d）化合物的逆转101过表达抑制β-arrestin-2募集GRK2。F类试验表明疗效有差异(第页<0.0001），而EC₅₀数值显示没有差异(第页= 0.91). （e） EC汇总表_最大值和日志[EC₅₀]平均值±SEM值和EC₅₀面板中曲线95%置信区间的平均值c和d。阴影方框突出了主要治疗效果。

图5
配体诱导的β-arrestin-2招募通过动态BRET评估GHSR1a变异体的β-arrestin-2活动。（a–c）按照“材料和方法”一节所述，通过非线性评估数据最小二乘分析，然后进行参数化建模。（d）表汇总面板a–c的平均值和95%CI值。（e）多级β-arrestin-2招募在不同条件下建模的小组a–c阶段通过对相互作用曲线的线性近似。β-阻滞剂-2招聘可以用三阶段关联模型来描述（左侧面板）、稳态（中间面板）和分离（右侧面板）。关联的特征是线性斜率大于零，而临时稳态阶段的特征是斜率约为零。分离的特征是坡度小于零。结果用最佳拟合线表示（实心线）和95%置信区间（虚线）。

图6
ICL2 FAP-GHSR1a变异体的内切体定位。合并荧光激动剂治疗WT的共聚焦图像，P¹⁴⁸A、和L¹⁴⁹在HEK-293细胞中表达的G ghrelin受体（紫色）含有GFP–Rab构建体（绿色）。Colocalization（白色带有Rab4或Rab5内体的受体通过箭头。

图7
β-arrestin和CCR1在HEK293细胞中的分布。荧光β-arrestin-2–GFP在含有（a）野生型CCR1或（b）CCR1-a¹³⁸P.（c，d）处理的细胞与100 nM CCl14面板a和b平行。盒子提供2×显示圆环图的箭头所示区域的放大小泡。车辆处理（e）HA-标签野生型的荧光图像CCR1或（f）HA-标记的CCR1-A¹³⁸P.方框显示放大由相应箭头确定的核周区域。振幅图像上的轨迹提供了相对强度测量对应基线相交像素的荧光可用于识别质膜或核膜的边缘（面板e中的右箭头）。（g，h）受体的荧光图像来自与面板e和面板f中的细胞平行处理的100个细胞nM CCL14持续30分钟。（i）总泛素CCR1或其变体来自永久表达转染WT CCR1的细胞，转染CCR1-A¹³⁸P、没有添加受体（从左起右侧）。（j）面板i中泛素化CCR1的散点图总受体（WT:1.86±0.01，A¹³⁸P： 1.28±0.17),N个=3个独立实验。条形图表示平均值±SEM；*，第页< 0.05. 区域序列在两个主要趋化因子家族的（k）ICL2的人类受体中，（l）其余两个单成员趋化因子家族的ICL2和非典型趋化因子，以及（m）ICL2 DRY基序和CCR1和GHSR1a与视紫红质家族共有基序的比较（上部、黄色和蓝色突出显示），以及NPXXY基序的C-尾比对用于磷酸化的比较CCR1和GHSR1a上的站点（下部，黄色）。

图8
布尔网络β-arrestin受体相互作用分析用于确定受体贩运的命运。这种类型的网格蛋白质状态根据逻辑变化的分析规则和前兆状态简化了建模与数学要求更高的过程相比，生物过程严格的方法。网格节点表示参与的组件生化过程和边缘连接节点的过程。不同受体复合物对应的卡通节点与相应的节点并列显示。（a）最左边的网络代表非活性质膜受体的转变C1通过多个阶段到C2，由与配体、G蛋白、β-抑制蛋白和磷酸酶。上层网络位置I和位置II的切口之间描绘了质膜受体通过向GRK-磷酸化受体G2过渡的命运C1位于脂后信号室中。下半部分切割网络代表接受器随后发生的情况与β-arrestin相互作用。受体C3的命运已确定通过受体B2对β-arrestin的亲和力和隔室其中β-arrestin与受体发生分离。这个右边的立方体有多张脸，代表着贩卖人口的命运发生在除质膜以外的腔室。（b）布尔值描述每个受体发生的关系的逻辑表节点。（c）基于概率的命运决定，*P（P）*(我，j个)，针对贩运受体C类^我_j个结果来自受体B2。漫画下面的表格显示了六种贩卖人口的命运对于配体结合受体，由于发生了差异结合在ICL2（0和1）或尾部（0、1、2–3）。常规类A和B受体现在在表中由A1和B1指定，并且相应的β-arrestin与配体结合受体的亲和力由于ICL2和C尾由上标和β-arrestin的下标为B^我_j个.新的类别名称Ø对应β-arrestin的ICL2核心相互作用不存在或非常弱游离受体留在质膜上。

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