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.2020年3月14日；9(3):721.
doi:10.3390/cells9030721。

胆管癌患者血清和尿液细胞外囊泡中特异性RNA谱反映肿瘤表达：用于疾病诊断的新型液体活检生物标记物

Ainhoa Lapitz公司 1, 安德·阿伯莱兹 1, 科尔姆·奥鲁克 2, 何塞·L·拉文 三, 阿德莱达·拉卡斯塔 1, 塞萨尔·伊巴拉 4, 胡安·普·吉梅诺 5, 阿尔瓦罗·桑托斯·拉索 1, 劳拉·伊兹基耶多·桑切斯 1 6, 马金·克劳茨克 7 8, 玛丽亚·佩鲁戈里亚 1 6, 劳尔·吉梅内斯·阿古罗 1, 阿尔贝托·桑切斯·坎波斯 4, 艾奥娜·里亚尼奥 1, Esperanza Gónzalez公司 9, 弗兰克·兰默特 7, 马尔科·马尔齐奥尼 10, Rocio I R Macias公司 6 11, 何塞·J·G·马林 6 11, 汤姆·H·卡尔森 12, 路易斯·布扬达 1 6, 胡安·法尔科恩·佩雷斯 6 9 13, 杰斯珀·安徒生 2, 安娜·M·阿兰塞 三 6, 佩德罗·M·罗德里格斯 1, 耶稣·M·巴纳莱斯 1 6 13
附属公司

胆管癌患者血清和尿液细胞外囊泡中特异性RNA谱反映肿瘤表达：用于疾病诊断的新型液体活检生物标记物

Ainhoa Lapitz公司等。 细胞. .

摘要

:胆管癌（CCA）是一组预后不良的异质性胆管癌。大多数CCA的病因尚不清楚，但原发性硬化性胆管炎（PSC）是一个危险因素。CCA的非侵入性诊断具有挑战性，缺乏准确的生物标记物。我们旨在描述CCA、PSC、溃疡性结肠炎（UC）患者和健康人血清和尿液细胞外囊泡（EVs）的转录组特征。通过连续超离心分离血清和尿液EVs，并通过纳米颗粒跟踪分析、透射电子显微镜和免疫印迹进行表征。EVs转录组通过Illumina公司基因表达阵列[信使RNA（mRNA）和非编码RNA（ncRNAs）]。与对照组（疾病组和健康组）相比，CCA患者的血清和尿液EV中的RNA谱存在差异，显示出较高的诊断能力。将CCA患者血清或尿液EV的mRNA谱与两组患者（体外CCA细胞和CCA细胞衍生EV）肿瘤组织的转录组进行比较，分别鉴定出105和39个常见的替代转录物。基因本体分析表明，大多数常见的替代mRNA参与致癌步骤。总的来说，CCA患者在EV中呈现特异性RNA图谱，反映肿瘤，并构成新的有希望的液体活检生物标记物。

关键词：生物标志物；胆管癌；细胞外小泡；液体活检；转录组学。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1
CCA、PSC、UC患者和健康对照组的血清和尿液EV特征。为了验证EVs分离方案，我们使用健康人的血清和尿液。(A类)健康人血清（左）和尿液（右）EV的TEM图像显示典型的圆形（~150 nm）和形态。(B类)从健康人血清（左）和尿液（右）中分离的EV的EV标记物CD63和CD81（阳性对照）以及GRP78（阴性对照）的代表性免疫印迹表明EV标记丰富，内质网（ER）标记物GRP78完全缺失，与正常人胆管细胞（NHC）的总血清和全细胞提取物（WCEs）进行比较。(C类)血清（向上）和尿液（向下）EV的纳米粒子追踪分析（NTA）显示CCA、PSC、UC和健康个体之间的EV浓度没有差异，EV模式类似（~180 nm）。
图2
图2
CCA、PSC或UC患者和健康人血清EV的比较转录组学分析。(A类)维恩图显示了每组识别的转录本数量。维恩图是使用InteractiveVenn网络工具生成的[29]。(B类)每个研究组内识别的转录物数量，根据其类型分类[信使RNA（mRNA）、非编码RNA（主要包括假基因和长非编码RNA等）、杂色RNA（miscRNA）、引导RNA、microRNA（miRNA）、小核仁RNA（snoRNA）、小核RNA（snRNA）、核糖体RNA、端粒酶RNA、小细胞质RNA、反义RNA和RNase MRP RNA]。在所有组中，mRNAs构成了最丰富的识别RNA，其次是非编码RNA（假基因、lncRNAs等）、miRNAs和snoRNAs。
图3
图3
血清EV的差异转录组特征和诊断能力。火山图（−log10(第页-值）和日志2（折叠式）；左上角），差异表达转录物的热图（右上角）和具有诊断能力的图表，其中10个选定mRNA和5个选定非编码RNA的AUC值最高(A类)CCA vs.健康个体；(B类)CCA与PSC；(C类)CCA与（PSC+UC+健康个体）。缩写：AI，精度指数；AUC，接收器工作特性曲线下的面积；CI，置信区间；lncRNA，长非编码RNA；miRNA，microRNA；NLR，负似然比；NPV，负预测值；PLR，正似然比；PPV，阳性预测值；SEN，灵敏度；snoRNA，小核仁RNA；SPE，特异性。
图3
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血清EVs的差异转录组学特征和诊断能力。火山图（−log10(第页-值）和日志2（折叠式）；左上角），差异表达转录物的热图（右上角）和具有诊断能力的图表，其中10个选定mRNA和5个选定非编码RNA的AUC值最高(A类)CCA vs.健康个体；(B类)CCA与PSC；(C类)CCA与（PSC+UC+健康个体）。缩写：AI，精度指数；AUC，接收器工作特性曲线下的面积；CI，置信区间；lncRNA，长非编码RNA；miRNA，microRNA；NLR，负似然比；NPV，负预测值；PLR，正似然比；PPV，阳性预测值；SEN，灵敏度；snoRNA，小核仁RNA；SPE，特异性。
图3
图3
血清EV的差异转录组特征和诊断能力。火山图（−log10(第页-值）和日志2（折叠式）；左上角），差异表达转录物的热图（右上角）和具有诊断能力的图表，其中10个选定mRNA和5个选定非编码RNA的AUC值最高(A类)CCA vs.健康个体；(B类)CCA与PSC；(C类)CCA与（PSC+UC+健康个体）。缩写：AI，精度指数；AUC，接收器工作特性曲线下的面积；CI，置信区间；lncRNA，长非编码RNA；miRNA，microRNA；NLR，负似然比；NPV，负预测值；PLR，正似然比；PPV，阳性预测值；SEN，灵敏度；snoRNA，小核仁RNA；SPE，特异性。
图4
图4
mRNAs通常在血清EV、来自两个独立队列患者的CCA肿瘤、体外肿瘤细胞和CCA衍生EV中的mRNA之间解除管制。将CCA患者与（PSC+UC+健康个体）血清EV中差异丰富的mRNAs与以下人群的转录组进行比较：（i）来自TCGA（n=36）和“哥本哈根”（n=217）队列的CCA患者，（ii）CCA细胞（EGI1和TFK1）和细胞衍生EV与其各自的对照组进行比较，进一步选择常用的表达方式。中差异表达转录物的热图(A类)TCGA（左）和“哥本哈根”队列（右）；(B类)CCA细胞和NHC的全细胞提取物；(C类)电池衍生电动汽车；(D类)基因本体（GO:FunRich数据库[27]）对血清EV、CCA人类肿瘤、CCA细胞和细胞衍生EV中常见的105个转录物进行分析，强调识别的转录物涉及的生物过程和途径及其生物功能。缩写：CCA、胆管癌、EVs、细胞外小泡；NHCs，正常人胆管细胞；SL，肝周；TCGA，癌症基因组图谱。
图4
图4
mRNA通常在血清EV、来自两个独立队列的患者的CCA肿瘤、体外肿瘤细胞和CCA衍生EV中的mRNA之间解除管制。将CCA患者与（PSC+UC+健康个体）血清EV中差异丰富的mRNAs与以下人群的转录组进行比较：（i）来自TCGA（n=36）和“哥本哈根”（n=217）队列的CCA患者，（ii）CCA细胞（EGI1和TFK1）和细胞衍生EV与其各自的对照组进行比较，进一步选择常用的表达式。中差异表达转录物的热图(A类)TCGA（左）和“哥本哈根”队列（右）；(B类)CCA细胞和NHC的全细胞提取物；(C类)电池衍生电动汽车；(D类)基因本体（GO:FunRich数据库[27]）对血清EV、CCA人类肿瘤、CCA细胞和细胞衍生EV中常见的105个转录物进行分析，强调识别的转录物涉及的生物过程和途径及其生物功能。缩写：CCA、胆管癌、EVs、细胞外小泡；NHCs，正常人胆管细胞；SL，肝周；TCGA，癌症基因组图谱。
图5
图5
选择用于CCA的液体活检生物标志物。从血清EVs、CCA人类肿瘤、CCA细胞和细胞衍生EVs中常见的105种mRNA中，与相应的对照组相比，选择了5种基于其诊断能力的生物标志物。血清EV（左）、TCGA的CCA肿瘤和“哥本哈根”队列、CCA细胞和细胞衍生EV（右）中mRNA丰度的方框图，与各自的对照相比(A类)c-Maf诱导蛋白(CMIP公司), (B类)谷氨酸脱羧酶1（GAD1）、和(C类)NME/NM23核苷二磷酸激酶1（NME1）; (D类)CDP-二酰基甘油合酶1（CDS1）、和(E类)CDC28蛋白激酶调节亚单位1B（CKS1B）. (F类)所选血清液体活检生物标记物的诊断预测（ROC曲线和AUC值），以及CMIP、NME1和CKS1B组合用于CCA诊断的诊断预测，并与（PSC+UC+健康个体）进行比较。缩写：AUC，接收器工作特性（ROC）曲线下的面积；EVs，细胞外小泡；NHC，正常人胆管细胞；NBD，正常胆管；SL，肝周；TCGA，癌症基因组图谱。
图5
图5
CCA的选定液体活检生物标记物。与相应的对照组相比，从血清EV、CCA人类肿瘤、CCA细胞和细胞衍生EV中通常改变的105个mRNA中，根据其诊断能力选择了5个生物标记物。血清EV（左）、TCGA的CCA肿瘤和“哥本哈根”队列、CCA细胞和细胞衍生EV（右）中mRNA丰度的方框图，与各自的对照相比(A类)c-Maf诱导蛋白(CMIP公司), (B类)谷氨酸脱羧酶1（GAD1）、和(C类)NME/NM23核苷二磷酸激酶1（NME1）; (D类)CDP-二酰基甘油合酶1（CDS1）、和(E类)CDC28蛋白激酶调节亚单位1B（CKS1B）. (F类)所选血清液体活检生物标记物的诊断预测（ROC曲线和AUC值），以及CMIP、NME1和CKS1B组合用于CCA诊断的诊断预测，并与（PSC+UC+健康个体）进行比较。缩写：AUC，接收器工作特性（ROC）曲线下的面积；EVs，细胞外小泡；NHC，正常人胆管细胞；NBD，正常胆管；SL，肝周；TCGA，癌症基因组图谱。
图6
图6
来自CCA、PSC或UC患者和健康个体的尿液EV的比较转录组分析。(A类)维恩图显示了每组识别的转录本数量。维恩图是使用InteractiveVenn网络工具生成的[29]。(B类)每个研究组内识别的转录物数量，根据其类型分类[信使RNA（mRNA）、非编码RNA（主要包括假基因和长非编码RNA等）、杂色RNA（miscRNA）、引导RNA、microRNA（miRNA）、小核仁RNA（snoRNA）、小核RNA（snRNA）、核糖体RNA、端粒酶RNA、小细胞质RNA、反义RNA和RNase MRP RNA]。在所有组中，mRNAs构成了最丰富的识别RNA，其次是非编码RNA（假基因、lncRNAs等）、miRNAs和snoRNAs。
图7
图7
尿EV的差异转录组特征和诊断能力。火山图（−log10(第页-值）和日志2（折叠式）；左上角），差异表达转录物的热图（右上角）和具有诊断能力的图表，其中10个选定mRNA和5个选定非编码RNA的AUC值最高(A类)CCA vs.健康个体；(B类)CCA与PSC；(C类)CCA与（PSC+UC+健康个体）。缩写：AI，精度指数；AUC，接收器工作特性曲线下的面积；CI，置信区间；miRNA，microRNA；lncRNA，长非编码RNA；杂项RNA；NLR，负似然比；NPV，负预测值；PLR，正似然比；PPV，阳性预测值；SEN，灵敏度；snRNA，小核RNA；snoRNA，小核仁RNA；SPE，特异性；vtRNA、vault RNA。
图7
图7
尿EV的差异转录组特征和诊断能力。火山图（−log10(第页-值）和日志2（折叠式）；左上角），差异表达转录物的热图（右上角）和具有诊断能力的图表，其中10个选定mRNA和5个选定非编码RNA的AUC值最高(A类)CCA与健康个体；(B类)CCA与PSC；(C类)CCA与（PSC+UC+健康个体）。缩写：AI，精度指数；AUC，接收器工作特性曲线下的面积；CI，置信区间；miRNA，microRNA；lncRNA，长非编码RNA；杂项RNA；NLR，负似然比；NPV，负预测值；PLR，正似然比；PPV，阳性预测值；SEN，灵敏度；snRNA，小核RNA；snoRNA，小核仁RNA；SPE，特异性；vtRNA、vault RNA。
图7
图7
尿EV的差异转录组特征和诊断能力。火山图（−log10(第页-值）和日志2（折叠式）；左上角），差异表达转录物的热图（右上角）和具有诊断能力的图表，其中10个选定mRNA和5个选定非编码RNA的AUC值最高(A类)CCA vs.健康个体；(B类)CCA与PSC；(C类)CCA与（PSC+UC+健康个体）。缩写：AI，精度指数；AUC，接收器工作特性曲线下的面积；CI，置信区间；miRNA，microRNA；lncRNA，长非编码RNA；杂项RNA；NLR，负似然比；NPV，负预测值；PLR，正似然比；PPV，阳性预测值；SEN，灵敏度；snRNA，小核RNA；snoRNA，小核仁RNA；SPE，特异性；vtRNA、vault RNA。
图8
图8
mRNA通常在尿液EV、来自两个独立队列患者的CCA肿瘤、体外肿瘤细胞和CCA衍生EV中被解除管制。将CCA患者与（PSC+UC+健康个体）的血清EVs中差异丰富的mRNA与以下转录组进行比较：（i）来自癌症基因组图谱TCGA（n=36）和“哥本哈根”（n=217）队列的CCA患者，（ii）与其各自的对照组相比的CCA细胞（EGI1和TFK1）和细胞衍生的EVs，进一步选择常用的表达方式。中差异表达转录物的热图(A类)TCGA（左）和“哥本哈根”队列（右）；(B类)CCA细胞和正常人胆管细胞（NHCs）的全细胞提取物；(C类)电池衍生电动汽车；(D类)基因本体（GO:FunRich数据库[27]）对血清EV、CCA人类肿瘤、CCA细胞和细胞衍生EV中常见的105个转录物进行分析，强调识别的转录物涉及的生物过程和途径及其生物功能。缩写：EVs，细胞外小泡；NHC，正常人胆管细胞；SL，肝周；TCGA，癌症基因组图谱。
图8
图8
mRNA通常在尿液EV、来自两个独立队列患者的CCA肿瘤、体外肿瘤细胞和CCA衍生EV中被解除管制。将CCA患者与（PSC+UC+健康个体）的血清EVs中差异丰富的mRNA与以下转录组进行比较：（i）来自癌症基因组图谱TCGA（n=36）和“哥本哈根”（n=217）队列的CCA患者，（ii）与其各自的对照组相比的CCA细胞（EGI1和TFK1）和细胞衍生的EVs，进一步选择常用的表达式。中差异表达转录物的热图(A类)TCGA（左）和“哥本哈根”队列（右）；(B类)CCA细胞和正常人胆管细胞（NHCs）的全细胞提取物；(C类)电池衍生电动汽车；(D类)基因本体（GO:FunRich数据库[27]）对血清EV、CCA人类肿瘤、CCA细胞和细胞衍生EV中常见的105个转录物进行分析，强调识别的转录物涉及的生物过程和途径及其生物功能。缩写：EVs，细胞外小泡；NHC，正常人胆管细胞；SL，肝周；TCGA，癌症基因组图谱。
图9
图9
CCA的潜在尿液活检标记物。从血清EV中常见的39个转录本中，以及患者样本、CCA细胞和细胞系衍生EV中的差异表达中，选择了2个具有最佳诊断能力的潜在尿液活检标记物。尿液EV中mRNA转录丰度的方框图（左）以及TCGA和“哥本哈根”队列、胆管细胞系和细胞系衍生EV的表达（右）(A类)泛素结合酶E2 C(UBE2C公司)和(B类)丝氨酸蛋白酶抑制剂B1(SERPINB1系列). (C类)所选尿液活检标记物的诊断预测（ROC曲线和AUC值）以及UBE2C公司和SERPINB1系列与（PSC+UC+健康个体）进行CCA诊断比较。缩写：AUC，接收器工作特性曲线下的面积；EVs，细胞外小泡；正常人胆管细胞；NBD，正常胆管；SL，肝周；TCGA，癌症基因组图谱。
图10
图10
胆管癌的新型液体活检方法。CCA肿瘤细胞显示出不同的RNA表达谱，这些RNA表达谱随后在EV中释放到循环中，包含CCA的潜在生物标记物，可在血清和尿液中检测到，因此构成了一种新的液体活检方法。
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