Human bone marrow adipocytes display distinct immune regulatory properties

doi:10.1016/j.ebiom.2019.07.023

.2019年8月：46:387-398。

doi:10.1016/j.ebiom.2019.07.023。 Epub 2019年7月18日。

人类骨髓脂肪细胞具有独特的免疫调节特性

附属公司

¹奥地利蒂罗尔6020，因斯布鲁克，伦威10，因斯伯克，因斯堡大学生物医学衰老研究所免疫学系。
²奥地利蒂罗尔6020，因斯布鲁克，伦威10，因斯伯克，因斯布鲁克大学生物医学衰老研究所免疫学系。电子地址：安德烈亚斯·梅里克@uibk.ac.at。
^三奥地利蒂罗尔6020，因斯布鲁克，伦威10，因斯布鲁克大学生物医学衰老研究所，细胞代谢和分化研究部；匹兹堡大学整形外科，3550 Terrace Street 6B Scaife Hall，Pittsburgh，PA 15261，美国。
⁴奥地利蒂罗尔6020，因斯布鲁克，伦威10，因斯伯克，因斯堡大学生物医学衰老研究所免疫学系；奥地利蒂罗尔6020，因斯布鲁克，伦威10，因斯布鲁克大学生物医学衰老研究所，细胞代谢和分化研究部。
⁵奥地利蒂罗尔6020，因斯布鲁克，伦威10，因斯伯克，因斯堡大学生物医学衰老研究所免疫学系；奥地利蒂罗尔6020，因斯布鲁克，Technikerstraße 25，因斯布鲁克大学分子生物学研究所，基因组学、干细胞生物学和再生医学系。
⁶奥地利上奥地利州韦尔斯Grieskirchner街42号Klinikum Wels矫形外科，邮编：4600；上奥地利应用科学大学计算机断层成像研究小组，Stelzhamerstr。奥地利韦尔斯234600号。
⁷奥地利蒂罗尔6020，因斯布鲁克，伦威10，因斯布鲁克大学生物医学衰老研究所，细胞代谢和分化研究部。

PMID： 31327694
预防性维修识别码： PMC6711052型
内政部： 2016年10月10日/j.ebiom.2019.07.023

人类骨髓脂肪细胞具有独特的免疫调节特性

卡琳娜·米吉奇等。 EBioMedicine公司. 2019年8月.

.2019年8月：46:387-398。

doi:10.1016/j.ebiom.2019.07.023。 Epub 2019年7月18日。

附属公司

¹奥地利蒂罗尔州因斯布鲁克伦威格10号因斯布鲁克大学生物医学衰老研究所免疫学系6020。
²奥地利蒂罗尔6020，因斯布鲁克，伦威10，因斯伯克，因斯布鲁克大学生物医学衰老研究所免疫学系。电子地址：安德烈亚斯·梅里克@uibk.ac.at。
^三奥地利蒂罗尔6020，因斯布鲁克，伦威10，因斯布鲁克大学生物医学衰老研究所，细胞代谢和分化研究部；匹兹堡大学整形外科，3550 Terrace Street 6B Scaife Hall，Pittsburgh，PA 15261，美国。
⁴奥地利蒂罗尔6020，因斯布鲁克，伦威10，因斯伯克，因斯堡大学生物医学衰老研究所免疫学系；奥地利蒂罗尔6020，因斯布鲁克，伦威10，因斯布鲁克大学生物医学衰老研究所，细胞代谢和分化研究部。
⁵奥地利蒂罗尔州因斯布鲁克伦威格10号因斯布鲁克大学生物医学衰老研究所免疫学系6020；奥地利蒂罗尔6020，因斯布鲁克，Technikerstraße 25，因斯布鲁克大学分子生物学研究所，基因组学、干细胞生物学和再生医学系。
⁶奥地利上奥地利州韦尔斯Grieskirchner街42号Klinikum Wels矫形外科，邮编：4600；上奥地利应用科学大学计算机断层成像研究小组，Stelzhamerstr。奥地利韦尔斯234600号。
⁷奥地利蒂罗尔6020，因斯布鲁克，伦威10，因斯布鲁克大学生物医学衰老研究所，细胞代谢和分化研究部。

PMID： 31327694
预防性维修识别码： PMC6711052型
内政部： 2016年10月10日/j.ebiom.2019.07.023

摘要

背景：骨髓（BM）是静息记忆T细胞和长寿浆细胞的主要储存库，能够防止反复感染。BM中与年龄相关的脂肪组织积累是否影响记忆细胞的功能和维持尚不清楚。

方法：我们首次比较了从同一供体获得的人类股骨骨髓脂肪组织（fMAT）和大腿皮下白色脂肪组织（tsWAT）。因此，我们使用微阵列进行全球比较基因表达分析，并使用分析方法分析脂肪细胞生物学、炎症和氧化应激的参数。

调查结果：我们发现，fMAT脂肪细胞与tsWAT脂肪细胞在特定基因表达谱（包括炎症反应和脂肪生成/脂肪细胞表型）方面存在显著差异。fMAT脂肪细胞体积较小，甘油三酯含量较低，而CD36是一种对长链脂肪酸摄取很重要的膜相关蛋白，被用作成熟标志物。fMAT脂肪细胞分泌的脂联素和瘦素水平与tsWAT脂肪细胞相似，并表达促炎分子水平增加，同时伴有活性氧（ROS）生成增加和BM浆细胞功能受损。

解释：我们的研究结果表明，fMAT是一种独特的脂肪组织，含有小脂肪细胞，其CD36蛋白和甘油三酯水平低于tsWAT，但脂肪因子分泌较高。此外，fMAT脂肪细胞分泌高水平的促炎细胞因子，导致BM中的炎症和浆细胞功能受损，表明fMAT比tsWAT具有更多的免疫调节功能。

关键词：老化；骨髓脂肪细胞；CD36；炎症；罗斯。

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作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
人类股骨MAT（fMAT）与大腿sWAT（tsWAT）的比较。（a）（b）fMAT中脂肪细胞的大小小于tsWAT。（a）代表性的合并IF图像显示用紫苏素-1（蓝色）标记的脂肪细胞。细胞核用To-Pro3（红色）染色。绿色荧光显示ATP合酶β（ComplexV）染色的活性线粒体。比例尺表示fMAT（左）和tsWAT（右）脂肪细胞的大小。（b）使用IF图像的指示比例尺，不同供体的fMAT（灰色）和tsWAT（红色）脂肪细胞大小的频率。图中显示了脂肪细胞中值大小、面积数和样本大小（n）。四名捐赠者的样本来自至少三个独立实验。（c）人类fMAT随年龄增长而增加。fMAT的定量计算脂肪组织得分[任意单位1-3]与供者年龄相比较。每个点代表一个人。斯皮尔曼系数（r_fMAT公司),第页值和样本大小（n）在图中表示。（d）图中显示了fMAT（左面板）和tsWAT（右面板）的典型H&E污渍。红色箭头表示组织内浸润细胞。比例尺指示fMAT为200⁄μm，tsWAT为100бμm。（对于本图例中颜色参考的解释，请读者参阅本文的网络版。）

图2
fMAT中差异表达基因和通路的鉴定与tsWAT脂肪细胞。（a） fMAT中上调（红色）和下调（蓝色）基因的总体表达，与GeneChip®HuGene 2.1微阵列测量的tsWAT相比。（b） fMAT中反向上调和下调的途径与tsWAT通过Gen Set Enrichment分析进行分析。括号内显示了每个基因集的基因数。突出显示的富集基因集显示FDR<25%，第页 < .0001.（c-e）fMAT和tsWAT中选定路径的基因热图。热图颜色表示红色、高；粉红色，中等；浅蓝色，低；深蓝色，表情最低。八名捐赠者的样本来自至少三个独立实验。（c）显示了炎症反应基因。（d）显示了脂肪生成和脂肪酸代谢基因。（e）显示了参与活性氧物种途径的基因。（f）炎症反应（左）、脂肪生成（中）和活性氧物种（右）路径的相应富集图。富集分数（ES）显示了一个基因集在排列的基因列表顶部（正相关）或底部（负相关）的过度表达程度。排名表指标（SignalNoise）显示与第一表型（fMAT）相关的正值，与第二表型（tsWAT）相关的负值，至少上调和下调2倍。n=八名女性。（对于本图例中颜色参考的解释，请读者参阅本文的网络版。）

图3
fMAT脂肪细胞表现出不太成熟的脂肪细胞表型，有能力增加甘油三酯的摄取并成熟为更大的脂肪细胞*体外试验。*（a） RT-qPCR标准化为18S-RNA，评估fMAT和tsWAT脂肪细胞中AIPOQ、CD36、RETN、FABP4和PPARγ的mRNA表达水平。n个 = 20.（b）基于ELISA的fMAT和tsWAT脂肪细胞上清液中脂肪因子、瘦素和脂联素浓度分析。n个 = 21.捐赠者的平均年龄为65⁄±13⁄岁。（c）计数器显示CD36⁺在SGBS细胞、fMAT和tsWAT脂肪细胞中的表达。脂肪细胞已从CD45门控^-细胞以排除白细胞。（d）图像流分析的代表性图片（左）和来自fMAT和tsWAT脂肪细胞的紫苏素-1和CD36细胞表面表达的平均荧光强度（右）。n个 = 15.（e-f）fMAT和tsWAT脂肪细胞能够增加其对甘油三酯的摄取，并成熟为更大的脂肪细胞。流式细胞术分析显示（e）脂肪细胞大小和（f）CD36⁺和紫苏素⁺如图所示，来自fMAT和tsWAT的脂肪细胞在含有或不含有含有胰岛素、地塞米松、IBMX、载脂蛋白-转铁蛋白和FCS的脂肪分化鸡尾酒（ADM）的情况下培养。未经刺激的脂肪细胞作为对照。n个 = 12.数据表示为平均值±SEM。12至21名捐赠者的样本来自至少三个独立实验*第页 < .05, **第页 < .01, ***第页 < .001使用双尾Wilcoxon配对检验计算。

图4
fMAT内促炎细胞因子和ROS水平升高。（a）使用从fMAT和tsWAT获得的脂肪细胞mRNA，通过RT-qPCR对IL6、IL7、相应受体IL7R和IL1R1的基因表达进行分析。n个 = 23.（b）基于ELISA的分析fMAT和tsWAT上清液中分泌的促炎细胞因子IL6、IL8和TNFα。n个 = 13–18.（c）流式细胞术分析和（d）二氢乙硫铵（DHE）染色的fMAT和tsWAT脂肪细胞的代表性直方图。n个 = 18.（e）将fMAT和tsWAT脂肪细胞与NAC、VitC、Nö+бV和BSO预孵育24⁄h，然后通过流式细胞仪测量ROS水平。n=15.数据表示为平均值±бSEM。13至23名捐赠者的样本来自至少三个独立实验*使用双尾威尔科森配对测试计算得出的pö<б.05、**pб<а.01、***pб<а.001。

图5
fMAT脂肪细胞抑制浆细胞分泌IgG。（a）如图所示，产生IgG的浆细胞与fMAT和tsWAT脂肪细胞以及（b）不同脂肪细胞上清液浓度共同培养。n个 = 14.（c）CD19的频率⁺和（d）CD19⁻血浆细胞在24⁄h的时间段内。n⁄=б15.（e-f）活CD19的流式细胞术分析⁺和CD19⁻血浆细胞与1:10 fMAT脂肪细胞浓度共同培养，如图所示。n=15.（g）ELISPOT分析测量IgG⁺如图所示，在ROS清除剂存在下，BMMC与处理过的fMAT脂肪细胞共同培养产生的斑点。图中显示了来自三个重复微孔的产生IgG的浆细胞。n=六个人。用来自同一供体的BMMC、fMAT和tsWAT脂肪细胞进行共培养。数据表示为平均±SEM。6至15名捐赠者的样本来自至少三个独立实验*使用双尾威尔科森配对测试计算得出的pö<б.05、**pб<а.01、***pб<а.001。SFCs？=？斑点形成细胞。

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