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。2019年6月28日16:326-339。
doi:10.1016/j.isci.2019.05.030。 Epub 2019年5月30日。

拮抗性胰高血糖素受体抗体促进糖尿病小鼠α细胞增殖和增加β细胞质量

芮伟（Rui Wei） 1, 梁彪古 1, 金阳 1, Kun Yang（昆阳） 2, 刘俊玲 1, 云逸乐 2, 尚朗 1, 王海宁 2, Dung Thai（泰国） 三, 海燕 三, 天培红 4
附属机构

拮抗性胰高血糖素受体抗体促进糖尿病小鼠α细胞增殖和增加β细胞质量

芮伟（Rui Wei）等。 i科学。 。

摘要

在极端条件下或通过基因改造，胰腺α细胞可以再生并转化为β细胞。这种再生为糖尿病患者的细胞替代治疗带来了巨大的希望。发现促进β细胞再生的临床治疗策略对于将这些发现转化为临床应用至关重要。在本研究中，我们报告了用人胰高血糖素受体（GCGR）单克隆抗体（mAb）REMD 2.59治疗正常血糖小鼠、链脲佐菌素诱导的1型糖尿病（T1D）小鼠和非肥胖糖尿病小鼠，可以降低血糖，而不会引起低血糖。此外，GCGR mAb治疗增加了血浆胰高血糖素和活性胰高血糖素样肽-1水平，诱导胰腺导管个体发生性α细胞新生，并促进α细胞增殖。引人注目的是，治疗也增加了这两种T1D模型中的β细胞质量。使用α细胞系追踪小鼠，我们发现新生的β细胞可能来自α细胞转化。因此，GCGR单克隆抗体诱导的α-到β-细胞转化可能是改善糖尿病治疗的临床前方法。

关键词：糖尿病；内分泌；细胞的特殊功能。

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数字

无
图形摘要
图1
图1
用REMD 2.59、人胰高血糖素受体（GCGR）单克隆抗体（mAb）或盐水（作为对照）治疗4周的正常雄性C57BL/6N小鼠的代谢参数（a）体重；（B） 空腹血糖；（C） 随机血糖；（D） 血浆胰高血糖素；（E） 血浆胰岛素；（F） 血浆活性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。n=每组6–10只小鼠。数据表示为平均值±标准偏差。通过Student t检验进行统计分析*p<0.05（GCGR单克隆抗体与对照组相比）；#p<0.05（同一组治疗后vs.预处理）。
图2
图2
正常雄性C57BL/6N小鼠经GCGR单克隆抗体或盐水对照治疗4周后胰腺的组织学分析（A）胰高血糖素和胰岛素免疫染色的胰岛代表性图像。（B） 定量每个胰岛切片的α细胞和β细胞，以及β细胞数量与α细胞数量的比例。n=5–8节/只小鼠乘以6–9只小鼠/组。数据表示为中位数（四分位范围）。采用Mann-Whitney检验进行统计分析*p<0.05（GCGR单克隆抗体与对照组相比）。（C） 显示位于导管区域的胰高血糖素阳性细胞的典型照片。导管腔用虚线勾勒。箭头表示导管衬里中的胰高血糖素阳性细胞。（D） 胰高血糖素和细胞角蛋白19（CK19）联合标记的代表性图像，CK19是成熟导管细胞的标记物。小方框中的单元格在图像的右上角被放大。比例尺，100μm。另请参见图S1A-S1C、S2A和S3A。
图3
图3
用GCGR单克隆抗体或盐水对照治疗4周后链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病（T1D）雄性C57BL/6N小鼠的代谢参数（A）体重；（B） 空腹血糖；（C） 随机血糖；（D） 血浆胰高血糖素；（E） 血浆胰岛素；（F） 血浆活性GLP-1。每组n=6-10只小鼠。数据以平均值±标准差表示。通过Student t检验进行统计分析*p<0.05（GCGR单克隆抗体vs.盐水）；#p<0.05（同一组治疗后vs.预处理）。（B和C）中的箭头表示血糖计的检测上限（33.3 mmol/L）。另请参见图S4A。
图4
图4
STZ诱导的T1D雄性C57BL/6N小鼠经GCGR单克隆抗体或盐水对照治疗4周后胰腺的组织学分析（A）胰高血糖素和胰岛素免疫染色的胰岛代表性图像。箭头和箭头表示共标记，箭头指示的共标记单元格在图像的右上角被放大。（B） 定量每个胰岛切片的α细胞和β细胞，以及β细胞数量与α细胞数量的比例。n=6−9节/只小鼠乘以8只小鼠/组。数据表示为中位数（四分位范围）。采用Mann-Whitney检验进行统计分析*p<0.05（GCGR单克隆抗体vs.盐水）。（C） 显示位于导管区域的胰高血糖素阳性细胞的典型照片。导管腔用虚线勾勒。箭头表示导管衬里中的胰高血糖素阳性细胞。（D） 胰高血糖素和细胞角蛋白19（CK19）联合免疫染色的代表性图像。小方框中的单元格在图像的右上角被放大。比例尺，100μm。另请参见图S1D、S2B和S3B。
图5
图5
用GCGR单抗治疗STZ诱导的T1D小鼠胰腺α-至β-细胞转化的免疫荧光分析，用GCGR单克隆抗体处理STZ诱导的T1D C57BL/6N小鼠4周。（B） 胰高血糖素和Nkx6.1（一种参与β细胞发育和功能的转录因子）免疫标记的胰岛的代表性照片，在与（a）相同的动物中。（C） 在与（A）相同的动物中，用胰高血糖素和原激素转化酶1（PC1/3）免疫标记的胰岛的代表性照片，PC1/3是β细胞中胰岛素原加工所必需的酶。（D） 胰岛β-半乳糖和胰岛素免疫染色在STZ诱导的T1D中的代表性图像胰高血糖素-β-半乳糖用GCGR单克隆抗体治疗小鼠8周。箭头和箭头表示共标记，箭头所示的共标记单元格在图像的角落处被放大。比例尺，100μm。另请参见图S5和S6。
图6
图6
用GCGR单克隆抗体治疗4周的STZ诱导的T1D小鼠胰腺中β细胞标记物的免疫荧光分析（A）用胰岛素和Pdx1进行胰岛免疫染色的代表性图像。（B） 胰岛素和Nkx6.1免疫标记胰岛的代表性照片。（C） 胰岛素和PC1/3免疫染色的胰岛的代表性图像。方框中的单元格在第五列中被放大。比例尺，100μm。
图7
图7
糖尿病雌性NOD小鼠经GCGR单克隆抗体或盐水对照治疗4周（A–D）后的代谢参数和免疫荧光分析（A）体重；（B） 空腹血糖；（C） 血浆胰高血糖素；（D） 血浆胰岛素。n=每组4-5只小鼠。数据表示为平均值±标准偏差。通过Student t检验进行统计分析*p<0.05（GCGR单克隆抗体vs.盐水）；#p<0.05（同一组治疗后vs.预处理）。（E和F）胰岛胰高血糖素和胰岛素免疫染色的代表性图像。箭头和箭头表示共标记，箭头所示的共标记单元格在图像的左下角被放大。浸润淋巴细胞用黄色虚线勾勒，导管腔用白色虚线勾画。（G） 显示GCGR mAb处理的NOD小鼠导管区域中胰高血糖素阳性细胞的典型照片。导管腔用白色虚线勾勒。在图像的左下角，导管衬里中的胰高血糖素阳性细胞增大。比例尺，100μm。另请参见图S2C、S4B和S7。
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