ER stress-induced mediator C/EBP homologous protein thwarts effector T cell activity in tumors through T-bet repression

doi:10.1038/s41467-019-09263-1

.2019年3月20日；10(1):1280.

doi:10.1038/s41467-019-09263-1。

内质网应激诱导的介质C/EBP同源蛋白通过T-bet抑制抑制肿瘤效应T细胞活性

附属公司

¹美国佛罗里达州坦帕市H.Lee Moffitt癌症中心和研究所免疫学系，33612。
²癌症信息学核心，H.Lee Moffitt癌症中心和研究所，佛罗里达州坦帕，33612，美国。
^三美国佛罗里达州坦帕市H.Lee Moffitt癌症中心和研究所病理学系，邮编：33612。
⁴塞卡那制药有限公司，德国普莱内格/马丁斯里德82152号。
⁵美国佛罗里达州坦帕市H.Lee Moffitt癌症中心和研究所生物统计学项目，邮编：33612。
⁶南卡罗来纳医科大学外科，查尔斯顿，南卡罗莱纳州，29425，美国。
⁷美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院妇产科，邮编：10065。
⁸Sandra和Edward Meyer癌症中心，Weill Cornell Medicine，New York，NY，10065，USA。
⁹乔治亚州奥古斯塔大学乔治亚癌症中心儿科，美国乔治亚州30912。
¹⁰美国佛罗里达州坦帕市H.Lee Moffitt癌症中心和研究所免疫学系，邮编：33612。Paulo.Rodriguez@Moffitt.org。

PMID： 30894532
预防性维修识别码： PMC6426975型
内政部： 10.1038/s41467-019-09263-1

内质网应激诱导的介质C/EBP同源蛋白通过T-bet抑制抑制肿瘤效应T细胞活性

于曹等。国家公社. 2019.

.2019年3月20日；10(1):1280.

doi:10.1038/s41467-019-09263-1。

附属公司

¹美国佛罗里达州坦帕市H.Lee Moffitt癌症中心和研究所免疫学系，邮编：33612。
²癌症信息学核心，H.Lee Moffitt癌症中心和研究所，佛罗里达州坦帕，33612，美国。
^三病理学系，H.Lee Moffitt癌症中心和研究所，佛罗里达州坦帕，33612，美国。
⁴塞卡那制药有限公司，德国普莱内格/马丁斯里德82152号。
⁵美国佛罗里达州坦帕市H.Lee Moffitt癌症中心和研究所生物统计学项目，邮编：33612。
⁶南卡罗来纳医科大学外科，查尔斯顿，南卡罗莱纳州，29425，美国。
⁷美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院妇产科，邮编：10065。
⁸Sandra和Edward Meyer癌症中心，Weill Cornell Medicine，New York，NY，10065，USA。
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¹⁰美国佛罗里达州坦帕市H.Lee Moffitt癌症中心和研究所免疫学系，邮编：33612。Paulo.Rodriguez@Moffitt.org。

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勘误表in

出版商更正：内质网应激诱导的介质C/EBP同源蛋白通过T-bet抑制抑制肿瘤中的效应T细胞活性。
Cao Y、Trillo-Tinoco J、Sierra RA、Anadon C、Dai W、Mohamed E、Cen L、Costich TL、Magliocco A、Marchion D、Klar R、Michel S、Jaschinski F、Reich RR、Mehrotra S、Cubillos-Ruiz JR、Munn DH、Conejo-Garcia JR和Rodriguez PC。曹毅等。国家公社。2019年8月15日；10(1):3680. doi:10.1038/s41467-019-11563-5。国家公社。2019 PMID：31417079 免费PMC文章。

摘要

了解呈现CD8的内在中介体⁺肿瘤微环境中的T细胞功能失调是开发更有效的癌症免疫治疗的必要条件。在这里，我们报道了C/EBP同源蛋白（Chop），一种严重内质网应激的下游传感器，是肿瘤反应性CD8效应器功能的主要负调节因子⁺T细胞。肿瘤浸润CD8中的Chop表达增加⁺T细胞与卵巢癌患者不良临床结局相关。T细胞中Chop的缺失改善自发抗肿瘤CD8⁺T细胞免疫，提高T细胞免疫治疗的疗效。机械地，切成CD8⁺T细胞主要通过内质网应激相关激酶Perk和随后诱导的Atf4升高；并直接抑制效应T细胞功能的主要调节因子T-bet的表达。这些发现证明了Chop在肿瘤诱导的CD8中的主要作用⁺T细胞功能障碍和阻断Chop或ER应激释放T细胞介导的抗肿瘤免疫的治疗潜力。

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作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
CD8中增加的斩波⁺肿瘤浸润性T淋巴细胞（TIL）与卵巢癌的低生存率相关。一 *数据3*肿瘤相关CD45的mRNA水平⁺CD8（CD8）⁺从皮下3LL、EL-4、MCA-38或B16肿瘤和CD8中分选的T细胞（TIL）⁺来自相同的荷瘤小鼠（荷瘤）或无瘤小鼠（无瘤）的脾脏的T细胞。条形图显示平均值 ± s.e.m.公司(n个 = 5只小鼠/组）。b条CD8中的Chop表达⁺B16黑色素瘤（左侧）和3LL肿瘤（右侧）的TIL与脾脏CD8的比较⁺来自相应荷瘤小鼠的T细胞。用荧光激活细胞分选仪检测Chop，并用平均荧光强度（MFI）指示水平。四次重复的典型发现。**c（c）**CD8中的CHOP⁺卵巢癌患者的TIL（卵巢钙肿瘤，n个 = 18）与外周血CD8相比⁺卵巢癌患者的T细胞（卵巢钙血、，n个 = 11）或健康对照组（健康血液，n个 = 6).d日自体CD8中CHOP水平⁺TIL（肿瘤）和外周血CD8⁺卵巢癌患者的T细胞（血液）(n个 = 7).e（电子）代表性图像（比例10 μm）显示CHOP在CD8中的表达⁺卵巢癌患者TIL与CD8的比较⁺来自健康卵巢组织的T细胞。共聚焦显微镜检测同工酶（红色）或CHOP（红色，通过克隆9C8（左）或多克隆抗体R-20（右）检测）、CD8（绿色）和DAPI（蓝色）。**（f）**核CHOP百分比⁺肿瘤相关CD8中的细胞（克隆9C8）⁺含有晚期卵巢癌组织的组织芯片中的T淋巴细胞(n个 = 87）与正常卵巢组织(n个 = 12).克CD8核CHOP频率增加的晚期卵巢肿瘤患者的总体生存率⁺TIL（CHOP）^高的) (n个 = 52）与CD8中核CHOP频率低的患者相比⁺TIL（CHOP）^低的) (n个 = 29）（对数秩4.39，对 = 0.0361使用Gehan–Breslow–Wilcoxon检验；按照方法一节中的描述确定截止点）。使用抗CHOP抗体克隆9C8开展研究。小时CD8的百分比⁺卵巢癌患者中具有核CHOP的TIL（克隆9C8）(n个 = 59）与次优(n个 = 23）细胞还原性减瘤手术。条形图表示平均值 ± s.e.m.公司*对 < 0.05, **对 < 0.01, ***对 < 0.001是使用双尾非配对学生的t吨测试

图2
Perk调节启动CD8中Chop的表达⁺T细胞和CD8⁺TIL。一上面板：体外激发的小鼠（左）和人类（右）T细胞中Chop的时间依赖性诱导。用抗CD3/CD28刺激T细胞，并在指定的时间点（0–72）收集T细胞 h） ●●●●。下面板：免疫印迹的密度测定定量(n个 = 3).b条羧基荧光素琥珀酰酯类标记的Pmel CD8⁺T细胞（CD90.1⁺)转移到野生型小鼠（CD90.2⁺)之后是否接种gp100_25–33加上德国柏林国际电子消费品展览会。第4天，通过平均荧光强度（MFI）（左）和Chop百分比测定Chop水平⁺通过荧光激活细胞分选仪（FACS）在门控CD8中建立细胞（右侧）⁺CD90.1型⁺接种与未接种小鼠淋巴结中的T细胞(n个 = 3).c（c）左：牛磺脱氧胆酸（0.5 mM，时间为0）或Thapsigargin（100 nM，48后 h）已添加到CD8⁺用板结合抗CD3/CD28刺激T细胞。收集蛋白质提取物72 h激活后。右：免疫印迹定量(n个 = 3).d日受刺激小鼠（左）和人类（右）T细胞（0–72）中的未折叠蛋白反应介质Perk、Ire-1α和Atf4 h） ●●●●。代表性免疫印迹n个 = 三。**e（电子）**CD8（CD8）⁺T细胞来自*Eif2ak3型*^弗洛克斯或*Eif2ak3型*^T细胞-KO用抗CD3/CD28对小鼠进行0–72的预处理 h.上图：通过免疫印迹检测Chop和Perk；下图：免疫印迹的密度测定定量(n个 = 3).（f）CD8中的Chop MFI水平⁺B16轴承的TILEif2ak3型^弗洛克斯和*Eif2ak3型*^T细胞-KO老鼠(n个 = 3). 在存活的CD45中检测到Chop⁺CD8（CD8）⁺由FACS（左）和MFI值编译的TIL（右）。克小鼠和人DHE-标记CD8中代表性活性氧水平⁺用抗CD3/CD28激活T细胞并治疗24小时含5%无细胞卵巢腹水的h，来自ID8小鼠-*定义29*/*素食-a*卵巢肿瘤或卵巢癌患者5%的原发性腹水(n个 = 4).小时小鼠CD8⁺用抗CD3/CD28刺激T细胞48小时 h，然后在有或没有ID8的情况下培养-*定义29*/*素食-a*无细胞卵巢肿瘤腹水24例小时(n个 = 3).我CD8（CD8）⁺T细胞按小时在有或无2个 mM L-NAC在腹水治疗中的应用(n个 = 3). 条形图表示平均值 ± s.e.m.公司*对 < 使用双尾非配对学生的t吨测试

图3
Chop负调节效应器CD8⁺T细胞活性。一进行基因集富集分析以确定效应器CD8中的特异性富集⁺引物野生型或*D同上3*−/−Pmel CD8⁺T细胞。b条热图显示启动野生型与启动野生型中选择性效应器功能相关转录物的表达。*数据3*−/−Pmel CD8⁺T细胞，如方法部分所述。**c（c）**羧荧光素琥珀酰酯（CFSE）标记的野生型或*数据3*−/−CD8⁺用抗CD3/CD28刺激T细胞，72天后进行增殖试验 h荧光激活细胞分选仪（FACS）。左：T细胞增殖的代表性直方图（n = 6); 右：不同浓度抗CD3/CD28（µg/ml）下的T细胞增殖率(n个 = 6).d日颗粒酶B蛋白（上面板，长时间和短时间暴露）和*Gzmb公司*野生型或*数据3*−/−CD8⁺用抗CD3/CD28预处理72小时的T细胞小时(n个 = 5).e（电子）干扰素γ百分比⁺野生型或*数据3*−/−CD8⁺T细胞按(d日). 右：具有代表性的FACS调查结果；左：合并的百分比值n个 = 4（f）野生型或*数据3*−/−CD8⁺T细胞按d日糖酵解应激分析(n个 = 3).克野生型或*数据3*−/−CD8⁺T细胞被激活，如d日线粒体应激分析后(n个 = 3).小时，我干扰素γ百分比⁺CD8中的细胞⁺在牛磺酸存在下引发的T细胞(n个 = 4) (小时)或来自*Eif2ak3型*^弗洛克斯或*Eif2ak3型*^T细胞-KO老鼠(n个 = 5) (我).j个野生型和*数据3*−/−CD8⁺共同培养gp100后，通过测量EL-4细胞比例来评估T细胞_25–33预先激活的野生型或*数据3*−/−Pmel CD8⁺EL-4细胞负载gp100的T细胞_25–33或对照肽（分别为高或低CFSE）。24天后评估细胞毒性 FACS共培养h。右图：代表性FACS结果；左：合并结果来自n个 = 5k个CD44的代表性结果^高的CD62L型⁻野生型或*数据3*-空CD8⁺T细胞按d日(n个 = 10). 条形图表示平均值 ± s.e.m.公司*对 < 0.05, **对 < 使用双尾非配对学生的t吨测试

图4
Chop负调节T-bet表达。一启动的野生型和*D同上3*−/−CD8⁺T细胞。左：蛋白质水平（0–72 h）；右：*Tbx21塔布*mRNA水平48 h激活后。CD8（CD8）⁺用板结合抗CD3/CD28刺激T细胞(n个 = 3).b条 *Tbx21塔布*和*Ifng公司*活化CD8的mRNA表达⁺感染对照逆转录病毒（Retro-Ctrl）的T细胞或*数据3*-表达逆转录病毒（Retro-Chop）。细胞预处理48 h，然后再感染48小时 h，在存在刺激性抗CD3/CD28抗体的情况下(n个 = 4).c（c） *Ifng公司*，*伊尔12b2*，*Cbfa3型*、和*Cxcr3号机组*对照组与对照组的mRNA水平。*数据3*−/−CD8⁺T细胞按一(n个 = 5).d日预测的Chop-binding站点*Tbx21塔布*启动子区（GGGTGCAATCTTC）。**e（电子）**Chop内源性结合的染色质免疫沉淀法*Tbx21塔布*启动子为引物野生型或*数据3*−/−CD8⁺T细胞。通过实时定量PCR测定Chop-binding活性，并与归一化为抗H3活性后的IgG结合活性进行比较(n个 = 4).（f）将含有萤火虫荧光素酶报告子的2x-CRE和对照Renilla荧光素酶报告子组成的双荧光素素酶系统转染293T细胞，结合*数据3*-表达或控制载体。n个 = 4次实验重复。克荧光激活细胞分选仪（FACS）在启动的CD8转导中Chop（左）和T-bet（右）的表达⁺带有绿色荧光蛋白（GFP）编码的逆转录病毒的T细胞含有对照序列或8x-CRE序列。细胞被激发48 h，然后再感染48 在存在刺激性抗CD3/CD28抗体和白细胞介素（IL）-2（50 U/ml）。n个 = 3个独立重复。小时启动CD8中的干扰素-γ（IFNγ）水平⁺用（1）表达GFP/CD90.1的对照病毒（Ctrl）转导T细胞；（2）表达Chop/CD90.1的病毒和表达GFP的对照病毒（Chop）；（3） CD90.1表达对照病毒和T-bet/GFP表达病毒（T-bet）；或（4）表达Chop/CD90.1的病毒和表达T-bet/GFP的病毒（Chop/T-bet）。细胞预处理24小时 h，然后转为额外72 在存在刺激性抗体和IL-2（50 U/ml）。然后用FACS检测门控CD90.1中的IFNγ水平⁺GFP公司⁺细胞。右：代表性FACS结果；左图：合并了三个独立实验的结果。在显示平均值的条形图中 ± s.e.m.中*对 < 0.05, **对 < 使用双尾非配对学生的t吨测试

图5
*数据3*无效T细胞发挥促进的保护性抗肿瘤免疫。一肿瘤生长于*数据3*^弗洛克斯（蓝色）或*数据3*^T细胞-KO（红色）患有B16肿瘤的小鼠。平均动力学 ± s.e.m（标准电气）(n个 = 15只小鼠/组）。b条左图：干扰素γ的代表性结果⁺（上面板）和TNF-α⁺（下面板），右侧：干扰素γ⁺肿瘤坏死因子-α⁺门控CD45⁺CD8（CD8）⁺TIL来自*数据3*^弗洛克斯或*数据3*^T细胞-KO携带B16肿瘤的小鼠。B16肿瘤注射后18天收集肿瘤。(n个 = 10个肿瘤/组）。**c（c）**干扰素γ百分比⁺（左），TNF-α⁺（中间）和干扰素γ⁺肿瘤坏死因子-α⁺（右）CD8⁺B16肿瘤中肿瘤浸润性T淋巴细胞（TIL）的分离*数据3*^弗洛克斯或*数据3*^T细胞-KO老鼠。(n个 = 10只小鼠/组）。d日CD44的频率⁺CD69型⁺效应器CD8⁺B16肿瘤中分离的TIL数据3^弗洛克斯或*数据3*^T细胞-KO老鼠。(n个 = 8个肿瘤/组）。**e（电子）**KLGR1的百分比^高的CD127型^低的晚期效应器CD8⁺B16肿瘤中分离的TIL数据3^弗洛克斯或*数据3*^T细胞-KO老鼠。(n个 = 8个肿瘤/组）。**（f）**B16肿瘤生长*数据3*^弗洛克斯（蓝色）或*数据3*^T细胞-KO（红色）小鼠，有或没有400只每三天注射μgα-CD8抗体（分别为绿色或橙色）。平均肿瘤体积动力学 ± 6只小鼠/组的s.e.m。克肿瘤生长于*Eif2ak3型*^弗洛克斯（蓝色）或*Eif2ak3型*^T细胞-KO（红色）患有B16肿瘤的小鼠。肿瘤体积平均动力学 ± 8只小鼠/组。在显示平均值的条形图中 ± s.e.m.公司*对 < 0.05, **对 < 0.01, ***对 < 0.001是使用双尾非配对学生的t吨测试

图6
*数据3*缺失或沉默增加了基于T细胞的免疫疗法的效果。一Pmel T细胞过继转移的工作模式。CD90.2型⁺野生型小鼠皮下注射B16肿瘤，8天后，他们接受单剂量环磷酰胺（CTX）。第二天，老鼠收到1 × 10⁶引物野生型或*数据3*−/−或反义寡核苷酸（ASO）处理的CD90.1⁺CD8（CD8）⁺Pmel T细胞。b条用野生型（蓝色）或*数据3*−/−（红色）CD90.1⁺CD8（CD8）⁺Pmel T细胞。肿瘤体积平均动力学 ± 9只小鼠/组。**c（c）**干扰素γ百分比⁺CD90.1中的细胞⁺CD8（CD8）⁺野生型或*数据3*−/−CD8⁺Pmel T细胞转移。(n个 = 7个肿瘤/组）。d日野生型或非野生型B16荷瘤小鼠5天后脾脏中γ干扰素（IFNγ）ELISpot检测*数据3*暴露于gp100的−/−Pmel T细胞转移_25–3324小时小时(n个 = 6个脾脏/组）。**e（电子）**CD90.1中的T-bet⁺CD8（CD8）⁺B16肿瘤在野生型或*数据3*−/−CD8⁺Pmel T细胞移植。右：代表性结果；左：来自n的合并结果 = 4/组。**（f）**携带B16的CD90.2中的肿瘤生长⁺接受野生型CD90.1的小鼠（黑色）⁺CD8（CD8）⁺未经处理（灰色）或用ASO-Control（蓝色）或ASO预处理的Pmel T细胞-*D同上3*（红色）。平均肿瘤体积动力学 ± 每组8只小鼠的s.e.m。克干扰素γ百分比⁺在CD90.1中⁺CD8（CD8）⁺用对照、ASO-对照或ASO转移来自B16荷瘤小鼠的TIL-*数据3*-预处理CD90.1⁺Pmel T细胞。(n个 = 6个肿瘤/组）。小时用Pmel T细胞或ASO对照或ASO治疗的B16荷瘤小鼠脾脏中的IFNγELISpot-*数据3*-预处理的Pmel T细胞。在T细胞移植后5天收集脾脏，暴露24小时 h至gp100_25–33. (n个 = 4). 条形图显示平均值 ± s.e.m.和*对 < 0.05, ***对 < 0.001是使用双尾非配对学生的t吨测试

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[4] Chen DS，Mellman I.《肿瘤学与免疫学：癌症-免疫循环》。免疫。2013;39:1–10. doi:10.1016/j.immuni.2013.07.012。-内政部-公共医学

[5] Chen DS，Mellman I.癌症免疫的要素和癌症免疫设定值。自然。2017;541:321–330. doi:10.1038/nature21349。-内政部-公共医学

[6] Chen DS，Mellman I.癌症免疫的要素和癌症免疫设定值。自然。2017;541:321–330. doi:10.1038/nature21349。-内政部-公共医学

[7] Ruter J等人，《改变癌症免疫疗法中的调节性T细胞功能：提高癌症疫苗疗效的新方法》。前面。Biosci公司。（Landmark编辑）2009年；14:1761–1770. doi:10.2741/3338。-内政部-公共医学

[8] Ruter J等人，《改变癌症免疫疗法中的调节性T细胞功能：提高癌症疫苗疗效的新方法》。前面。Biosci公司。（Landmark编辑）2009年；14:1761–1770. doi:10.2741/3338。-内政部-公共医学

[9] Nagarsheth N，Wicha MS，Zou W.癌症微环境中的趋化因子及其在癌症免疫治疗中的相关性。《自然免疫学评论》。2017;17:559–572. doi:10.1038/nri.2017.49。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Nagarsheth N，Wicha MS，Zou W.癌症微环境中的趋化因子及其在癌症免疫治疗中的相关性。《自然免疫学评论》。2017;17:559–572. doi:10.1038/nri.2017.49。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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