Spermine on Endothelial Extracellular Vesicles Mediates Smoking-Induced Pulmonary Hypertension Partially Through Calcium-Sensing Receptor

doi:10.1161/ATVBAHA.118.312280

.2019年3月；39(3):482-495.

doi:10.1161/ATVBAHA.118.312280。

内皮细胞外囊泡精胺部分通过钙敏感受体介导吸烟性肺动脉高压

朱丽萍^1 2, 芮晓^1 2, 张秀云^1 2, 余洪朗^2 三, 刘方波^1 2, 哲余^1 2, 张继伟^2 4, 袁苏^2 4, 延开路^1 2, 王涛（音译）^2 三, 罗圣泉^1 2, 王健（Jian Wang）⁵, 刘明林^6 7, 杜皮斯^8 9, 智成静¹⁰, 童丽¹¹, 熊伟宁^2 三, 胡庆华^1 2

附属公司

¹来自基础医学院病理生理学系（L.Z.，R.X.，X.Z.，Y.L.，F.L.，Z.Y.，S.L.，Q.H.）。
²卫生部肺部疾病重点实验室（L.Z.、R.X.、X.Z.、Y.Lang、F.L.、Z.Y.、J.Z.、Yes.、Y.Lu、T.W.、S.L.、W.X.、Q.H.）。
^三华中科技大学同济医学院病理学系、呼吸与危重病医学系，武汉（Y.L.，T.W.，W.X.）。
⁴联合医院病理科和呼吸及危重病护理医学科（J.Z.，Y.S.）。
⁵广州医科大学第一附属医院广州呼吸疾病研究所呼吸疾病国家重点实验室（J.W.）。
⁶费城宾夕法尼亚大学佩雷曼医学院皮肤科（M.-L.L.）。
⁷费城退伍军人管理医疗中心（M.-L.L.）。
⁸加拿大魁北克省蒙特利尔心脏研究所（J.D.）。
⁹加拿大魁北克省蒙特利尔大学医学系（J.D.）。
¹⁰中国医学科学院、北京协和医科大学附属阜外医院心血管病国家重点实验室。
¹¹天津医科大学第三中央临床学院公共卫生部心脏中心系和人工细胞工程技术研究中心。

PMID： 30626206
内政部： 10.1161/ATVBAHA.118.312280

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内皮细胞外囊泡精胺部分通过钙敏感受体介导吸烟性肺动脉高压

朱丽萍等。动脉硬化血栓血管生物. 2019年3月.

免费文章

.2019年3月；39(3):482-495.

doi:10.1161/ATVBAHA.118.312280。

作者

附属公司

¹来自基础医学院病理生理学系（L.Z.，R.X.，X.Z.，Y.L.，F.L.，Z.Y.，S.L.，Q.H.）。
²卫生部肺部疾病重点实验室（L.Z.、R.X.、X.Z.、Y.Lang、F.L.、Z.Y.、J.Z.、Yes.、Y.Lu、T.W.、S.L.、W.X.、Q.H.）。
^三华中科技大学同济医学院病理学系、呼吸与危重病医学系，武汉（Y.L.，T.W.，W.X.）。
⁴联合医院病理科和呼吸及危重病护理医学科（J.Z.，Y.S.）。
⁵广州医科大学第一附属医院广州呼吸疾病研究所呼吸疾病国家重点实验室（J.W.）。
⁶费城宾夕法尼亚大学佩雷曼医学院皮肤科（M.-L.L.）。
⁷费城退伍军人管理局医疗中心。
⁸加拿大魁北克省蒙特利尔心脏研究所（J.D.）。
⁹加拿大魁北克省蒙特利尔大学医学系（J.D.）。
¹⁰中国医学科学院、北京协和医科大学附属阜外医院心血管病国家重点实验室。
¹¹天津医科大学第三中央临床学院公共卫生部心脏中心系和人工细胞工程技术研究中心。

PMID： 30626206
内政部： 10.1161/ATVBAHA.118.312280

摘要

目的-本研究旨在确定内皮细胞外囊泡（eEVs）的富集代谢物是否以及如何对香烟烟雾诱导的内皮细胞直接损伤和肺动脉高压的发展至关重要，与长期研究的慢性低氧血症继发机制相比，这两种机制很少被探讨。方法和结果-对吸烟人体受试者eEV的代谢组学筛选显示精胺显著升高，精胺是一种多胺代谢产物，对细胞外CaSR（钙感应受体）具有强大的激动剂活性。使用负变构调节剂Calhex231或CaSR敲除抑制CaSR可减轻香烟烟雾诱导的大鼠肺动脉高压，而不会引起肺气肿改变或慢性低氧血症。吸烟会增加精胺阳性eEV的生成及其精胺含量。免疫细胞化学染色和免疫金电子显微镜发现精胺不仅在细胞液中富集，而且在eEV膜的外表面也富集。精胺合成的抑制，精胺的抑制类似物，N¹-丹磺酰-精胺、Calhex231或CaSR敲除可显著抑制eEV暴露的细胞溶质钙信号传导、肺动脉收缩和平滑肌细胞增殖。免疫组织化学染色的共焦成像显示，精胺阳性eEV从内皮细胞迁移到香烟烟雾暴露大鼠肺动脉的平滑肌细胞。精胺合成的抑制或CaSR基因敲除导致血管内注射eEVs诱导的肺动脉高压的发展减弱。结论：香烟烟雾通过其外表面和胞浆中精胺的富集增强了eEV的生成，从而激活CaSR，随后导致平滑肌细胞收缩和增殖，从而直接导致肺动脉高压的发生。

关键词：钙敏感受体；内皮；肺动脉高压；吸烟；精胺。

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