GPR35 promotes glycolysis, proliferation, and oncogenic signaling by engaging with the sodium potassium pump

doi:10.1126/scisignal.aau9048

.2019年1月1日；12（562）：eaau9048。

doi:10.1126/scisignal.aau9048。

GPR35通过与钠钾泵结合促进糖酵解、增殖和致癌信号

附属公司

¹剑桥大学医学系胃肠病学和肝病科，英国剑桥CB2 0QQ。
²挪威PSC研究中心，移植医学部和临床医学研究所，奥斯陆大学医院和奥斯陆大学，0027奥斯陆，挪威。
^三意大利那不勒斯费德里科二世大学药学系，邮编：80131。
⁴Wellcome Trust Sanger Institute，英国CB10 1SA Hinxton。
⁵MRC移植中心，彼得·戈尔免疫生物学系，免疫学和微生物科学学院，伦敦国王学院，英国伦敦SE1 9RT。
⁶英国剑桥大学CB2 0QQ医学系胃肠病和肝病科。nk428@cam.ac.uk。

PMID： 30600262
预防性维修识别码：下午c6364804
内政部： 10.1126/scisional.aau9048

GPR35通过与钠钾泵结合促进糖酵解、增殖和致癌信号

乔治·施奈迪茨等人。科学信号. 2019.

.2019年1月1日；12（562）：eaau9048。

doi:10.1126/scisignal.aau9048。

附属公司

¹剑桥大学医学系胃肠病学和肝病科，英国剑桥CB2 0QQ。
²挪威PSC研究中心，移植医学部和临床医学研究所，奥斯陆大学医院和奥斯陆大学，0027奥斯陆，挪威。
^三意大利那不勒斯费德里科二世大学药学系，邮编：80131。
⁴Wellcome Trust Sanger Institute，英国CB10 1SA Hinxton。
⁵MRC移植中心，彼得·戈尔免疫生物学系，免疫学和微生物科学学院，伦敦国王学院，英国伦敦SE1 9RT。
⁶英国剑桥大学CB2 0QQ医学系胃肠病和肝病科。nk428@cam.ac.uk。

PMID： 30600262
预防性维修识别码： PMC6364804型
内政部： 10.1126/scisional.aau9048

摘要

钠钾泵（Na/K-ATP酶）通过消耗约三分之一再生ATP的能量依赖过程确保细胞的电化学梯度。我们报道G蛋白偶联受体GPR35与Na/K-ATP酶的α链相互作用，并以配体依赖的方式促进其离子转运和Src信号活性。删除Gpr35增加基线Ca²⁺达到最大水平并降低巨噬细胞和肠上皮细胞（IECs）中的Src激活和整体代谢活性。相反，GPR35中常见的T108M多态性是超形的，与GPR35缺失对Src激活和代谢活性的影响相反。T108M多态性与溃疡性结肠炎和原发性硬化性胆管炎有关，这些炎症疾病具有较高的癌症风险。GPR35促进体内稳态IEC转换，而GPR35缺失或选择性肽ducin抑制可防止小鼠炎症相关和自发性肠道肿瘤的发生。因此，GPR35作为一个中枢信号和代谢先导物，揭示了Na/K-ATP酶在巨噬细胞和IEC生物学中的意外作用。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

**图1。GPR35缺乏症重设静息细胞质钙²⁺水平和GPR35与Na/K-ATP酶的α链相互作用。**
A类，细胞内钙²⁺在基础水平（对照）和用CXCL17（200 ng/mL）、扎普司特（10μM）或KYNA（300μM）刺激后BMDM中的释放；n个=3只小鼠/组。B类CXCL17（200 ng/mL）或KYNA（300μM）刺激后BMDM中的环AMP（cAMP）生成；n个=3只小鼠/组。C类，CXCL17（0.2-200 ng/mL）或KYNA（0.1 nM-100μM）刺激20分钟后，BMDM中的剂量依赖性三磷酸肌醇（IP3）生成；n个=3只小鼠/组。D类BMDM向不同浓度CXCL17和KYNA的定向迁移（趋化性），表达为受刺激细胞与非受刺激细胞的趋化指数；n个=3只小鼠/组。E类，MEF的非定向迁移表示为迁移到膜中的距离；n个=7个独立实验*Gpr35型*^+/+和n个=8个独立实验*Gpr35型^-/-*/组（我们使用了3个*Gpr35型*^+/+和3Gpr35型^-/-克隆）。F类、MEF向KYNA和Zaprinast的迁移距离；n个=3个克隆。**G公司**，转染了上述两种基因的THP1细胞的非定向迁移*35加仑*siRNA或加扰siRNA（加扰ctrl）；n个=6个独立实验/组。数据显示为平均值±标准偏差。Kruskal-Wallis单因素方差分析后，通过Mann-Whitney U检验计算的统计显著性。**H（H）**，HA标记GPCR的免疫沉淀物探测ATP1A1（上面板）。ATP1A1的免疫沉淀物检测HA（中间板）。使用正常IgG抗体（IgG）作为对照进行免疫沉淀。如下所示的全细胞裂解物中HA标记GPCR的Western blot。n个=3个独立实验我，HA标记GPR35的免疫沉淀物^108吨或GPR35^1.08亿检测myc标记的ATP1A亚型的变体。上述全细胞裂解物中myc标记的ATP1A亚型的Western Blot（上两个面板）。myc标记的ATP1A亚型（ATPA1-3）的免疫沉淀物检测HA。HA-标记GPR35的Western Blot^108吨或GPR35^1.08亿上面显示的全细胞裂解物中的变体（下两个面板）。使用正常IgG抗体（IgG）作为对照进行免疫沉淀。箭头表示相关波段。n个=3个独立实验J型ATP1A1-Venus（绿色）和Cerulean标记GPR35的荧光显微镜^108吨或GPR35^1.08亿变体（红色）在HEK293细胞中共同表达。Cerulean标记的CCR5（红色）用作对照。比例尺，5μm。**K（K）**，荧光共振能量转移（FRET）效率测量荧光标记的GPR35的接近度^108吨或GPR35^1.08亿变异体和ATP1A1在HEK293细胞中共同表达。荧光标记的CCR5和CXCR2用作对照。GPR35同源二聚体用作阳性对照。数据点代表单个受体光漂白事件。n个=GPR35同型二聚体和CCR5和CXCR2对照的3个独立实验中的6个事件，n个=GPR38108M和GPR35 108T的3个独立实验中的9个事件。所有数据均表示为平均值±标准偏差。通过双向方差分析计算统计显著性，然后进行平均值事后比较，**(第页<0.01).

**图2。GPR35设置静息细胞内Ca²⁺通过促进Na/K-ATP酶功能。**
A类，细胞内⁸⁵卢比⁺用ICP-MS测量M0、M1和M2 BMDM中的浓度（nM）(n个=3只小鼠/组）和B类，转染Caco2细胞*35加仑*siRNA或对照siRNA（ctrl）(n个=3个独立实验/组），在Rb中孵育2小时后⁸⁵⁺含有不含或含有1 mM哇巴因的培养基。C类、质膜电位（Δψ_第页)在M0 BMDM中。Δψ_第页表示为516 nm处荧光单位（RFU）的相对变化（%）。n个=来自3只小鼠/组的18个细胞。d日-**e（电子）**，细胞内钙²⁺基线条件下和用哇巴因（1 mM）、MIP-1β（10 nM）、RANTES（10 nM）、异丙肾上腺素（ISOP）（1μM）、安达明（AEA）（10μg/mL）或溶血磷脂酸（LPA）（1µM）刺激后BMDM的释放；n个=3只小鼠/组。箭头表示注入刺激物的时间点。**（f）**，细胞内钙²⁺用靶向相应同源受体（灰色）或对照siRNA（ctrl）（红色）的siRNA转染的野生型小鼠BMDM中的MIP-1β（10 nM）、RANTES（10 nM）、异丙肾上腺素（ISOP）（1μM）、安达明（AEA）（10μg/mL）或溶血磷脂酸（LPA）（1µM）刺激后的基础水平释放；n个=3只小鼠/组。箭头表示注入刺激的时间点。克，ATP1A1（红色）的免疫荧光检测显示在BMDM细胞膜上的表达和定位相同*Gpr35型*^+/+和*Gpr35型*^–/–老鼠。细胞核DAPI染色（蓝色）。比例尺，25μm。代表性图像（左侧面板）；n个=每组3只小鼠。利用FACS定量BMDM的膜结合（非渗透性）和细胞质（渗透性）ATP1A1（右面板）；n个=3只小鼠/组。**h-i型**、ATP1A1的Western blot检测和第页-ATP1A1（序列号¹⁶)BMDM和结肠；n个=3只小鼠j，细胞内⁸⁵卢比⁺培养2小时后通过ICP-MS测量的浓度（nM）⁸⁵卢比⁺比较GPR35在人iPSC-derived M0巨噬细胞中是否存在1 mM哇巴因的含有培养基^108吨（红色）(n个=6组电池）和GPR35^1.08亿变体（黑色）(n个=9组电池）；k个，人iPSC衍生的M0巨噬细胞的基本细胞内钙水平。n个=每组7个单独实验（3个技术重复/单独实验）。我，人iPSC衍生的M0巨噬细胞的非定向迁移，n个=7个单独实验/组（2个技术复制/单独实验）。米，iPSC衍生的M0巨噬细胞中ATP1A1的Western blot。n个=3个独立实验。所有数据均表示为平均值±标准偏差。统计显著性通过双尾Student t检验计算，使用以下数据的各个数据点⁸⁵卢比⁺摄取和膜电位测定以及Kruskal-Wallis之后的Mann-Whitney U对细胞内Ca的测定²⁺测量，*(第页<0.05), ** (第页<0.01).

**图3。GPR35控制巨噬细胞和肠上皮细胞代谢。**
A类，在不存在或存在哇巴因（1mM）的情况下，M0、M1和M2 BMDM中的葡萄糖摄取。葡萄糖摄取以每个细胞检测到的细胞内2-脱氧-D-葡萄糖-6-磷酸（2DG6P）浓度表示；n个=3只小鼠/组。B类，以M1和M2 BMDM测量的乳酸产量；n个=3只小鼠/组。C类，在用对照（ctrl）siRNA（红色）或*35加仑*siRNA（蓝色）。条形图显示基础ECAR；n个=3只小鼠/组。D类在M0和M2 BMDM中，用寡霉素（O）、FCCP（F）和抗霉素/鱼藤酮（A/R）序贯治疗期间测量的细胞呼吸作为基础和最大耗氧率（OCR）。条形图显示注射FCCP后的基础OCR和最大OCR；n个=3只小鼠/组。E类用寡霉素（O）、FCCP（F）和抗霉素/鱼藤酮（A/R）对转染对照（ctrl）siRNA（红色）或*35加仑*siRNA（蓝色）。条形图显示FCCP刺激后的基础OCR和最大OCR；n个=3个独立实验/组。F类，在没有或存在1 mM哇巴因的情况下，M0、M1和M2 BMDM的线粒体膜电位（ΔΨm）。使用1μM FCCP进行去极化，作为对照。ΔΨm表示为590 nm处的相对荧光单位（RFU）；n个=6只小鼠/组。**G公司**，在缺乏或存在哇巴因（1 mM）的情况下，人iPSC衍生的M0巨噬细胞的葡萄糖摄取；n个=3个独立实验。**H（H）**，在人iPSC衍生的M0巨噬细胞中测量的基础ECAR；n个=8组细胞/组。我，人iPSC衍生的M0巨噬细胞中的乳酸生成；n个=3-4组细胞/组。J型在iPSC-derived人巨噬细胞纯合子中用寡霉素（O）、FCCP（F）和抗霉素/鱼藤酮（A/R）连续治疗期间，OCR基本值和最大值*35加仑*^108吨（红色）或*35加仑*^T108M型（黑色）等位基因。条形图显示FCCP刺激后的基础OCR和最大OCR；n个=8组细胞/组。所有数据均表示为平均值±标准偏差。统计显著性通过使用单个数据点的双尾Student t检验计算，*(第页<0.05), ** (第页<0.01).

**图4。GPR35调节Na/K ATP酶依赖信号。**
**A-C公司**总Src、p-Src（Tyr）的Western Blot检测⁴¹⁶)，p-Erk1/2（Thr²⁰²/提尔²⁰⁴)、pan-Akt、p-Akt（Thr³⁰⁸)和p-Akt（Ser⁴⁷³)BMDM中。n个=3只小鼠/基因型。**D-E公司**总Src、p-Src（Tyr）的Western Blot检测⁴¹⁶)、pan-Akt、p-Akt（Thr³⁰⁸)和p-Akt（Ser⁴⁷³)在BMDM中使用或不使用pNaK肽（1μM）治疗。n个=3只小鼠。**（f）**，检测总AMPK和p-AMPK Thr¹⁷²BMDM中。n个=3只小鼠/基因型。**G-I公司**总Src、p-Src（Tyr）的Western Blot检测⁴¹⁶)、pan-Akt、p-Akt（Thr³⁰⁸)，p-Akt（序列号⁴⁷³)、EGFR和p-EGFR（酪氨酸¹⁰⁶⁸)用对照（ctrl）siRNA或GPR35 siRNA转染Caco2细胞。n个=3个独立实验/组。**J-K公司**、总Src、p-Src（Tyr）的Western blot检测⁴¹⁶)，p-Erk1/2（Thr²⁰²/提尔²⁰⁴)，总Erk1/2，p-Akt（Thr³⁰⁸)人iPSC衍生的M0巨噬细胞中的pan-Akt(J型)和人iPSC衍生成纤维细胞(**K（K）**).n个=3个独立实验/组。**L（左）**p-Src（Tyr）的Western blot检测⁴¹⁶)以及在不存在（对照）或存在pNaktide（1μM）处理的情况下，人iPSC衍生的M0巨噬细胞中的总Src。n个=3个独立实验/组。

**图5。GPR35在稳态条件下维持肠上皮细胞的周转。**
一，免疫组织化学*第页-*Src（轮胎⁴¹⁶)在肠道切片中*Gpr35型*^+/+和*Gpr35型*^–/–老鼠。每组6只小鼠的代表性图像。比例尺代表100μm。b条，BrdU在24小时脉冲后在肠道切片中并入的免疫组织化学*Gpr35型*^+/+和*Gpr35型*^–/–老鼠。代表性图像（左面板）。BrdU染色阳性细胞的定量（右面板）。每个数据点代表每组3只小鼠的一个隐窝绒毛轴。c，使用免疫组织化学方法对Ki-67阳性细胞在肠道切片中的定量*Gpr35型*^+/+和*Gpr35型*^–/–老鼠。每个数据点代表一个隐窝绒毛轴；n个=每组3只小鼠。d日，用EdU（绿色）染色的结肠类器官培养物增殖细胞的代表性免疫荧光图像（左面板）。EdU阳性细胞的定量*Gpr35型*^+/+和*Gpr35型*^–/–类有机物（右侧面板）。每个数据点代表一个有机物。标尺，250μm；n个=每组3只小鼠。**e（电子）**，代表性图像显示BrdU在肠段的免疫组织化学掺入*Gpr35型*^+/+和*Gpr35型*^–/–pNaK肽治疗后的小鼠。比例尺100μm（左侧面板）。pNaKtide和BrdU注射的时间线如下所示。使用免疫组织化学对BrdU染色阳性的细胞进行定量（右图）。每个数据点代表一个隐窝绒毛轴；n个=每组3只小鼠。所有数据均表示为平均值±标准误差。统计显著性由Mann Whitney U根据Kruskal Wallis计算。

**图6。GPR35的缺失可防止肠道肿瘤的发生。**
A类回肠瑞士卷的苏木素和伊红（H&E）染色*Gpr35型*^+/+;*Apc公司^最小值*和*Gpr35型^–/–;Apc公司^最小值*老鼠（左）。15周龄肠道肿瘤总数*Gpr35型*^+/+;*Apc公司^最小值*（红色，n个=8),*Gpr35型*^+/–;*Apc公司^最小值*（灰色，n=19）和*Gpr35型^–/–;Apc公司^最小值*（蓝色，n=17）室友（右）。比例尺，5 mm。**B、，** *Gpr35型*肿瘤组织与健康肠组织的mRNA表达比较。*n个=*15个组织样本/组。**C、，**mRNA表达*Gpr35型*+/+小鼠与*Gpr35型^ΔIEC*老鼠，*n=3个*小鼠/组。D类，15周龄肠道肿瘤总数*Gpr35型^重量;Apc公司^最小值*（红色，n个=22）和*Gpr35型^ΔIEC;Apc公司^最小值*（蓝色，n个=14）室友。E类，在15周龄的肠切片中使用免疫组织化学定量Ki-67染色阳性的细胞*Gpr35型^重量*;*Apc公司^最小值*（n=12）和*Gpr35型^ΔIEC;Apc公司^最小值*(n个=12）室友。F类，大肠肿瘤数量*Gpr35型*^+/+（红色，n个=19）和*Gpr35型*^–/–（蓝色，n个=16）AOM-DSS模型中的小鼠。在Kruskal Wallis单因素方差分析后，使用Mann-Whitney U检验计算以平均值±标准误差表示的所有数据的统计显著性。

**图7。GPR35的药理学靶向性选择性调节受体活性并降低结肠炎相关癌症的肿瘤负担**
A类，GPR35的结构模型聚焦于第二个细胞内环路（左面板）。T108M变体的位置用粉红色标记，DRY图案用紫色标记。g35-i2肽ducin靶区标记为红色（i2-loop）。g35-i2（中面板）和g35-i3（右面板）肽ducins的氨基酸序列映射到人类和小鼠GPR35 i2和i3环。B类，剂量依赖性IP_三g35-i2肽ducin刺激后BMDM的生成；n个=3只小鼠/组。C类，经g35-i3肽ducin刺激后BMDM中cAMP的产生；n个=3只小鼠/组。D类刺激g35-i3肽ducin后BMDM中激活的Rac-1和Rho A水平；n个=3只小鼠/组。E类，细胞内钙²⁺在BMDM基础上和用g35-i2（闭合圈）或g35-i3肽ducin（开放圈）刺激后释放；n个=3只小鼠/组。F类，用以下任一物质转染的THP-1细胞的趋化性*35加仑*siRNA Rac-1 siRNA（ctrl）受g35-i2或g35-i3蛋白ducin刺激。未处理的单元格用作控件。**G公司**，转染有以下两种基因的THP-1细胞的定向迁移*35加仑*在存在（封闭条）或不存在（开放条）g35-i2胃蛋白酶的情况下，siRNA（蓝色）或对照siRNA（ctrl）（红色）朝向zaprinast（10μM）、KYNA（300μM）或CXCL17（200 ng/mL）。n个=3个独立实验/组。**H（H）**，细胞内⁸⁵卢比⁺在BMDM中不存在或存在1 mM哇巴因的情况下，在⁸⁵卢比⁺含有g35-i2肽ducin、KYNA（300μM）或扎普司特（10μM）的培养基；n个=3只小鼠/组。我，代表性图像显示BrdU在肠段的免疫组织化学掺入*Gpr35型*^+/+和*Gpr35型*^–/–用g35-i2（5 mg/kg）或g35-i3（5 mg/kg/kg）胃泌素治疗后的小鼠（左面板）。使用免疫组织化学方法对BrdU染色阳性的细胞进行量化（右侧面板）。每个数据点代表一个隐窝绒毛轴；n个=每组3只小鼠。比例尺代表100μm。J型，载体治疗的结肠肿瘤数量(n个=7）或经g35-i2肽ducin处理(n个=8)*Gpr35型*^+/+（红色）小鼠与经溶媒治疗的小鼠相比(n个=8）或经g35-i2肽ducin处理(n个=8)*Gpr35型*^–/–AOM-DSS模型中的（蓝色）小鼠。所有数据均表示为平均值±标准误差。统计显著性使用Kruskal Wallis之后的Mann-Whitney U进行计算。*（p<0.05），**（p<0.01）。

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[7] Ji SG等。原发性硬化性胆管炎的全基因组关联研究确定了新的风险位点，并量化了与炎症性肠病的遗传关系。自然遗传学。2017;49:269–273.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Ji SG等。原发性硬化性胆管炎的全基因组关联研究确定了新的风险位点，并量化了与炎症性肠病的遗传关系。自然遗传学。2017;49:269–273.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Milligan G.G蛋白偶联受体目前未受到关注：游离脂肪酸受体2和GPR35。英国药理学杂志。2017-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Milligan G.G蛋白偶联受体目前未受到关注：游离脂肪酸受体2和GPR35。英国药理学杂志。2017-项目管理咨询公司-公共医学

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GPR35通过与钠钾泵结合促进糖酵解、增殖和致癌信号

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