RasGRF2 promotes migration and invasion of colorectal cancer cells by modulating expression of MMP9 through Src/Akt/NF-κB pathway

doi:10.1080/15384047.2018.1529117

.2019;20(4):435-443.

doi:10.1080/15384047.2018.1529117。 Epub 2018年10月25日。

RasGRF2通过Src/Akt/NF-κB途径调节MMP9的表达，促进结直肠癌细胞的迁移和侵袭

佩芬路¹, 陈俊君¹, 李洪燕¹, 杨丽君¹, 张立涛¹, 杰岱¹, 子轩浩², 陶白^三, 岩峰溪⁴, 李亚辉¹, 康志明¹, Xv年6月⁵, 孙公钦^1 6, 陶阳¹

附属公司

¹a山西医科大学生物化学与分子生物学系，山西太原。
²b山西医科大学眼科，山西太原，中国。
^三c中国山西省太原市山西医科大学第一附属医院病理科。
⁴d中国山西省太原市山西省肿瘤医院病理科。
⁵e山西医科大学第二医院普外科，山西太原，中国。
⁶f美国罗得岛大学细胞和分子生物学系，罗得岛州金斯顿。

PMID： 30359168
预防性维修识别码： PMC6422503型
内政部： 10.1080/15384047.2018.1529117

RasGRF2通过Src/Akt/NF-κB途径调节MMP9的表达，促进结直肠癌细胞的迁移和侵袭

佩芬路等。癌症生物治疗. 2019.

.2019;20(4):435-443.

doi:10.1080/15384047.2018.1529117。 Epub 2018年10月25日。

作者

佩芬路¹, 陈俊君¹, 李洪燕¹, 杨丽君¹, 张立涛¹, 杰岱¹, 子轩浩², 陶白^三, 岩峰溪⁴, 李亚辉¹, 康志明¹, Xv年6月⁵, 孙公钦^1 6, 陶阳¹

附属公司

¹a山西医科大学生物化学与分子生物学系，山西太原。
²b山西医科大学眼科，山西太原，中国。
^三c中国山西省太原市山西医科大学第一附属医院病理科。
⁴d中国山西省太原市山西省肿瘤医院病理科。
⁵山西医科大学第二医院普通外科，中国山西省太原市。
⁶f美国罗得岛大学细胞和分子生物学系，罗得岛州金斯顿。

PMID： 30359168
预防性维修识别码： PMC6422503型
内政部： 10.1080/15384047.2018.1529117

摘要

Ras-specific guanine nucleotide releasing factor 2（RasGRF2）是鸟嘌呤核苷酸交换因子家族的成员，在多种组织和癌症中表达。然而，RasGRF2在癌症中的作用却鲜有报道，尤其是在结直肠癌（CRC）中。因此，本研究旨在研究RasGRF2的功能及其在CRC样本和细胞系中影响肿瘤进展的方式。我们首先测量了结肠癌手术切除后26个配对肿瘤和非肿瘤结肠组织中RasGRF2 mRNA的水平，并测定了97个配对石蜡包埋结肠癌组织中Ras GRF2蛋白的水平，发现与相邻非肿瘤组织相比，结肠癌组织的RasGRF2 mRNA和蛋白水平升高。然后我们检测了RasGRF2基因敲除对CRC细胞（SW480、HCT116和LS174T）增殖、迁移和侵袭的影响。将RasGRF2基因敲除的HCT116细胞注入裸鼠尾静脉，建立转移模型，并检测肿瘤转移情况。我们发现，敲除CRC细胞中的RasGRF2可减少其在体外的迁移和侵袭以及在小鼠体内的转移。此外，我们探索了RasGRF2介导的CRC迁移和侵袭的潜在分子机制。结果表明，RasGRF2在CRC细胞中的敲除可降低MMP9的表达，并抑制Src/Akt和NF-κB信号的激活。我们得出结论，RasGRF2在控制CRC的迁移和侵袭中发挥作用，并通过Src/PI3激酶和NF-κB途径调节MMP9的表达。

关键词：AKT1蛋白激酶；大肠癌；基质金属蛋白酶9；核因子-κB；ras鸟嘌呤核苷酸释放因子。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
RasGRF2在原发性CRC肿瘤和CRC细胞系中的表达增加。（a）实时PCR和（b）western blot分析原发性肿瘤（T）、匹配的相邻非肿瘤性结直肠组织（N）中RasGRF2蛋白水平。（c）组织中RasGRF2的典型免疫组织化学染色结果。（d）几种CRC细胞系中RasGRF2表达的Western blot分析。GAPDH被用作所有分析的内部控制。

**图2。**
敲除RasGRF2表达对CRC细胞株的增殖和凋亡无影响。（a） RNA干扰后细胞中RasGRF2 mRNA的实时PCR分析。（b） RNA干扰后细胞中RasGRF2蛋白的蛋白质印迹分析。（c） MTT法测定对照组和RasGRF2低表达CRC细胞的细胞增殖分析。（d）通过Annexin V-APC/7-AAD染色和流式细胞术测定对照组和RasGRF2下调表达的CRC细胞的凋亡分析。数值表示为平均值±标准偏差。

**图3。**
CRC细胞中RasGRF2的敲除抑制细胞迁移和侵袭。（a）用对照shRNA和shRasGRF2转染SW480和HCT116细胞进行伤口愈合分析。48小时时观察到细胞向伤口的迁移。（b）无基质Transwell分析显示RasGRF2对HCT116和LS174T中迁移能力的影响。（c）在有或无RasGRF2下调表达的HCT116和LS174T细胞中进行基于Matrigel的Transwell分析。此图显示了三个独立实验的代表性图像和统计分析。数值表示为平均值±标准偏差*经Student t检验，P<0.05。

**图4。**
RasGRF2有助于体内CRC细胞迁移。（a）注射对照组和RasGRF2增强HCT116细胞的小鼠的Kaplan-Meier生存曲线。n、每组使用的小鼠数量。（b）用苏木精和伊红（H&E）对接种对照细胞和RasGRF2敲除细胞的小鼠的荷瘤肺组织切片进行染色。使用RasGRF2和MMP9抗体进行IHC染色。

**图5。**
RasGRF2调节的MMP9表达依赖于Src/PI3K/Akt/NF-κB信号通路。下调RasGRF2的CRC细胞中各种信号蛋白磷酸化状态的Western blot分析。GAPDH被用作总蛋白的内部对照。

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[1] Siegel R、Desantis C、Jemal A.，结直肠癌统计，2014年。CA癌症临床杂志。2014;64(2):104–117. doi:10.3322/caac.21220。-内政部-公共医学

[2] Siegel R、Desantis C、Jemal A.，结直肠癌统计，2014年。CA癌症临床杂志。2014;64(2):104–117. doi:10.3322/caac.21220。-内政部-公共医学

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[4] Huang S，Ren X，Wang L，Zhang L，Wu X.通过在体内外诱导突变KRAS癌前细胞的合成致死性来预防肺癌。癌症预防研究（Phila）。2011;4(5):666–673. doi:10.1158/1940-6207.CAPR-10-0235。-内政部-公共医学

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