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.2018年9月25日；19（1）:248。
doi:10.1186/s12882-018-1029-8。

基质金属蛋白酶-2的两种亚型在1型和2型糖尿病小鼠模型中具有不同的肾脏时空分布

伊尔·杨·金 1, Sang Soo Kim先生 2, 李惠元 2, 孙思培 三, 红古河 4, 恩顺荣（Eun Soon Jung） 2, 李敏英 2, 韩美恩（Miyeun Han） 2, 哈里·李 2, 恩荣成（Eun Young Seong） 2, 李东元 1, 李秀凤（Soo Bong Lee） 1, 大卫·H·洛维特 5, 桑熙松（Sang Heon Song） 6
附属公司

基质金属蛋白酶-2的两种亚型在1型和2型糖尿病小鼠模型中具有不同的肾脏时空分布

伊尔·杨·金等人。 BMC肾病. .

摘要

背景：我们最近报道了MMP-2的两种离散亚型（全长和N末端截断，FL-MMP-2，NTT-MMP-2）在小鼠模型和人类糖尿病肾脏中的肾小管表达增强。在本研究中，我们更详细地研究了1型和2型糖尿病小鼠模型中MMP-2亚型表达的时间和空间分布。

方法：糖尿病模型为链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病（1型糖尿病）和db/db小鼠（2型糖尿病）。我们通过qPCR定量了MMP-2转录物的两种亚型的丰度。根据注射STZ后的时间和db/db小鼠年龄的增加，半定量分析MMP-2两种亚型的空间分布。此外，对硝基酪氨酸进行免疫组化，以检查氧化应激和MMP-2亚型表达之间的潜在关联。

结果：STZ和db/db小鼠的整个肾脏中MMP-2的两种亚型均上调。对于FL-MMP-2，STZ小鼠在12周和24周时mRNA水平显著增加，而db/db小鼠仅在16周时亚型表达显著增加。STZ和db/db小鼠的皮质和外髓质中FL-MMP-2蛋白水平随着糖尿病持续时间的延长而增加。对于NTT-MMP-2，在STZ小鼠4周龄和db/db小鼠10周龄时，mRNA水平提前升高。随着糖尿病持续时间的延长，NTT-MMP-2的表达也增加，主要在STZ和db/db小鼠的皮质中。定量上，这些结果与NTT-MMP-2患者的qPCR结果一致（STZ 24周，3.24±3.70倍；16周db/db，4.49±0.55倍）。此外，与髓质相比，硝基酪氨酸主要在皮质中表达，这与NTT-MMP-2的表达类似，是糖尿病持续时间的函数。

结论：MMP-2的两种亚型在两种糖尿病小鼠模型中高度诱导，并随着时间的推移而变得更加丰富。由于MMP-2的两种亚型的表达模式不同，可能每种亚型在糖尿病肾损伤的发展中都有不同的作用。

关键词：糖尿病；高血糖；基质金属蛋白酶-2；氧化应激。

PubMed免责声明

利益冲突声明

道德批准和参与同意

釜山国立大学-机构动物护理和使用委员会（PNU-IACUC）就其伦理程序和科学护理对本研究中使用的动物方案（2014-0692016-102）进行了审查和批准。

出版同意书

不适用。

竞争性利益

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

出版商笔记

Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。

数字

图1
图1
定量PCR测量FL-MMP-2(一)和NTT-MMP-2(b条)1型糖尿病STZ模型中的转录水平。在注射STZ后4、8、12和24周，对从对照组的整个肾脏分离的转录物进行qPCR。(N个 = 每组8个*第页 < 0.05）
图2
图2
1型糖尿病STZ模型肾脏FL-MMP-2和NTT-MMP-2的免疫组织化学染色。按照方法中的详细说明进行MMP-2亚型特异性IHC。面板我：对照组和STZ治疗后4、8、12和24周的FL-MMP-2和NTT-MMP-2的IHC染色。对照肾皮质中FL-MMP-2亚型的基底染色较低，而未检测到NTT-MMP-2。随着时间的推移，两种亚型的IHC染色逐渐增加，染色在肾皮质最为显著。面板二：IHC染色半定量评分。(N个 = 每组8个*第页 < 0.05; X10））
图3
图3
FL-MMP-2的定量PCR测定(一)和NTT-MMP-2(b条)2型糖尿病db/db模型中的转录水平。qPCR对10周龄和16周龄db/m对照组和db/db小鼠肾脏分离的转录物进行。（每组N=8*第页 < 0.05)
图4
图4
2型糖尿病db/db模型中FL-MMP-2和NTT-MMP-2肾脏的免疫组织化学染色。面板我在对照db/m肾皮质中FL-MMP-2和NTT-MMP-2的基础表达较低。在10周和16周时，db/db肾脏中两种同种型的染色增加。面板我IHC染色半定量评分。（每组N=8*第页 < 0.05; X10）
图5
图5
1型糖尿病STZ模型肾脏的PAS和Masson三色染色。面板我：STZ治疗后4周、8周和24周肾皮质PAS染色。4周STZ组PAS染色正常，而8周时肾小管上皮细胞出现空泡化（箭头所示）。到24周时，肾小管上皮细胞广泛坏死，管腔内有细胞碎片（箭头所示）。面板二：STZ治疗后4、8和24周肾脏的Masson三色染色。第4周和第8周时未发现纤维化，而第24周时肾皮质有小的纤维化灶（蓝色染色）（插图X400）
图6
图6
2型糖尿病db/db模型肾脏的PAS和Masson三色染色。面板我：对照db/m肾脏的PAS染色正常。在10周龄时，db/db小鼠的肾脏偶尔出现肾小管上皮细胞空泡化（箭头），16周龄时更为广泛（箭头）。面板二10周龄和16周龄对照db/db肾脏的Masson三色染色。16周龄时，大脑皮层深处有罕见的散在纤维化灶（蓝色），但10周龄时则没有（插图X400）
图7
图7
STZ处理小鼠和db/db小鼠肾脏的硝基酪氨酸IHC。面板我：来自对照肾脏的硝基酪氨酸IHC(一,天)4周时（b，e（电子）)和12周(c（c）,e（电子）)STZ处理后。对照组中没有硝基酪氨酸的IHC染色，但在4周时可以检测到，在12周时进一步增加。与髓质相比，皮质内的硝基酪氨酸IHC染色最为显著。(一-c（c）X10；D-F X100）。面板二：对照组肾脏的硝基酪氨酸IHC db/m(一,c（c）)16周龄db/db肾（b，d）。硝基酪氨酸IHC染色集中于16周龄db/db肾脏的皮质，在年龄匹配的db/m对照组中未检测到。(一,b条X 10；C、 D X100）。面板三：硝基酪氨酸IHC评分与STZ和对照肾脏中MMP-2的两种亚型相关。在db/m和db/db肾脏中，NTT-MMP-2仅与硝基酪氨酸脑出血评分相关。（R，相关系数；CI，95%置信区间；ICH，免疫组化）
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参考文献

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