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元分析
.2018年1月9日；15（1）：e1002487。
doi:10.1371/journal.pmed.1002487。 eCollection 2018年1月。

额颞叶痴呆的免疫相关基因富集：全基因组关联研究分析

鸢尾锦缎 1, Celeste M Karch公司 2, 娜塔莉·温 2, Chun C Fan先生 三, 王云鹏 4 5, 金红潭 1, 内奥米·库里 6, 欧文·A·罗斯 6, Günter Uöglinger先生 7 8 9, 乌尔里希·穆勒 10, 约翰·哈迪 11; 国际FTD-基因组学联合会; 帕拉斯托·莫梅尼 12, 克里斯托弗·赫斯 1, 威廉·P·狄龙 1, 扎卡里·A·米勒 13, 卢克·博纳姆 13, 吉尔·拉宾诺维奇 13, 霍华德·J·罗森 13, 杰拉德·D·谢伦伯格 14, 安德烈·弗兰克 15, 汤姆·H·卡尔森 16 17 18, 简·H·维尔丁克 19, 拉斐尔·法拉利 11, 詹妮弗·横山由纪夫 13, 布鲁斯·米勒 13, 奥勒·安德烈亚森 4 5, 安德斯·M·戴尔 三 20 21, Rahul S Desikan公司 1 13, 利奥·P·苏格鲁 1
合作者，附属公司
元分析

额颞叶痴呆的免疫相关基因富集：全基因组关联研究分析

鸢尾锦缎等。 公共科学图书馆医学. .

勘误表in

  • 更正：额颞叶痴呆的免疫相关基因富集：全基因组关联研究分析。
    Broce I、Karch CM、Wen N、Fan CC、Wang Y、Tan CH、Kouri N、Ross OA、Höglinger GU、Muller U、Hardy J；国际FTD-基因组学联合会；Momeni P、Hess CP、Dillon WP、Miller ZA、Bonham LW、Rabinovici GD、Rosen HJ、Schellenberg GD、Franke A、Karlsen TH、Veldink JH、Ferrari R、Yokoyama JS、Miller BL、Andreassen OA、Dale AM、Desikan RS、Sugrue LP。 Broce I等人。 《公共科学图书馆·医学》，2018年1月29日；15（1）：e1002504。doi:10.1371/journal.pmed.1002504。eCollection 2018年1月。 《公共科学图书馆·医学》，2018年。 PMID：29377952 免费PMC文章。

摘要

背景：越来越多的证据表明，免疫介导的功能障碍在额颞叶痴呆（FTD）的发病机制中起着重要作用。尽管遗传学研究表明，免疫相关基因座与FTD风险增加有关，但尚未对免疫介导的疾病和FTD相关疾病之间的遗传重叠进行系统研究。

方法和结果：利用大型全基因组关联研究（GWAS）（总n=192886例和对照）和最近开发的量化遗传重叠/多效性的工具，我们系统地鉴定了与FTD相关疾病联合相关的单核苷酸多态性（SNP），即FTD、皮质基底变性（CBD）、，进行性核上性麻痹（PSP）、肌萎缩侧索硬化（ALS）和一种或多种免疫介导疾病，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎（UC）、类风湿关节炎（RA）、1型糖尿病（T1D）、腹腔疾病（CeD）和银屑病。我们发现FTD和RA之间的遗传富集度高达270倍，FTD和UC之间的遗传浓缩度高达160倍，FTD-T1D之间的遗传丰富度高达180倍，FTD/CeD之间的基因富集度高至175倍。相比之下，对于CBD和PSP，6种免疫介导疾病中只有1种产生了与FTD相似的遗传富集，CBD和CeD之间的遗传富集程度高达150倍，PSP和RA之间的遗传浓缩程度高达180倍。此外，我们发现ALS和免疫介导疾病之间的富集程度最低，ALS和RA之间的富集水平最高（高达20倍）。对于FTD，在联合错误发现率<0.05的情况下，在排除连锁不平衡中的SNPs后，我们发现15个已鉴定的基因座中有8个定位到染色体（Chr）6上的人类白细胞抗原（HLA）区域。我们还在LRRK2（富含亮氨酸重复激酶2）、TBKBP1（TBK1结合蛋白1）和PGBD5（piggyBac转座元件衍生5）中发现了新的候选FTD敏感性位点。在功能上，我们发现FTD患者死后脑组织中FTD免疫多效性基因的表达（尤其是HLA区域内）发生改变，并且与其他中枢神经系统细胞类型相比，其富含小胶质细胞/巨噬细胞。研究的主要局限性在于，结果仅代表临床诊断的个体。此外，考虑到HLA区域的复杂互连性，我们无法定义负责我们多效性信号的一个或多个特定基因。

结论：我们发现免疫介导的遗传富集特别是在FTD中，尤其是在HLA区域。我们的基因研究结果表明，对于一部分患者来说，免疫功能障碍可能会导致FTD风险。这些发现对针对FTD患者免疫功能障碍的临床试验具有潜在意义。

PubMed免责声明

利益冲突声明

我读过该杂志的政策，这份手稿的作者有以下竞争兴趣：OAA报告统计遗传学工具正在申请专利。OAA还收到了伦德贝克颁发的演讲者酬金。JHV的研究所收到了Vertex Pharmaceuticals的咨询费。JH报告Cytox Genetics咨询。AMD报告称，他是CorTechs Labs，Inc.的创始人，持有其股权，并在其科学咨询委员会任职。AMD是人类长寿科学咨询委员会的成员，通过与通用电气医疗保健公司的研究拨款获得资金（这些安排的条款已经加州大学圣地亚哥分校根据其利益冲突政策审查和批准）。AMD在加州大学圣地亚哥分校拥有一项名为“识别多态性的系统和方法”的未决专利。GDR宣布接受Avid Radiopharmatices、礼来、GE Healthcare和Piramal的研究支持。德意志民主共和国还为默克、基因泰克、罗氏等公司的科学咨询委员会提供服务。BM是PLOS医学编辑委员会成员。

数字

图1
图1。富集与标称对数的褶皱富集图10(第页)-额颞叶痴呆（FTD）的数值（校正通货膨胀）低于标准全基因组关联研究阈值第页< 5 × 10−8作为与6种免疫介导的疾病相关的重要功能。
6种免疫介导疾病是克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）、1型糖尿病（T1D）、类风湿关节炎（RA）、腹腔疾病（CeD）和银屑病（PSOR）。−log的级别10(第页)>0，−log10(第页)>1和−log10(第页)>2对应第页< 1,第页<0.1，以及第页分别<0.01。深蓝色线表示所有SNP。
图2
图2。“连合”曼哈顿连合图−log10给予6种免疫介导疾病的额颞叶痴呆（FTD）的（FDR）值。
6种免疫相关疾病分别为克罗恩病（CD；FTD | CD，红色）、溃疡性结肠炎（UC，FTD | UC，橙色）、1型糖尿病（T1D，FTD |T1D，teal）、类风湿关节炎（RA，FTD|RA，绿色）、腹腔疾病（CeD，FTD| CeD，洋红色）和银屑病（PSOR，FTD，PSOR，蓝色）。带连词−log的SNPs10（FDR）>1.3（即FDR<0.05）以大点显示。大点周围的黑线表示每个连锁不平衡区中最显著的SNP，该SNP用最接近的基因注释，该基因列在每个位点的符号上方。
图3
图3。折叠富集图人类白细胞抗原染色体6）与标称对数10(第页)-额颞叶痴呆（FTD）的数值（校正通货膨胀）低于标准全基因组关联研究阈值第页< 5 × 10−8作为与6种免疫介导疾病相关的重要功能。
6种免疫介导疾病分别为克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）、1型糖尿病（T1D）、类风湿关节炎（RA）、腹腔疾病（CeD）和银屑病（PSOR）。−log的级别10(第页)>0，−log10(第页)>1和−log10(第页)>2对应第页< 1,第页<0.1，以及第页分别<0.01。深蓝色线表示所有SNP。
图4
图4。网络交互图主要说明额颞叶痴呆（FTD）和免疫相关疾病之间功能性表达多效性基因的共表达和共享蛋白域。
图5
图5。额颞叶痴呆（FTD）和免疫相关疾病之间的多向性基因在患有FTD的患者的大脑中升高GRN公司突变。
绘制影响大小最大的基因的表达：（A）人类白细胞抗原-A，（B）HLA-C型，（C）HLA-DRQ系统、和（D）人类白细胞抗原-DRA从GSE13162获得具有和不具有FTD-U脑的表达值GRN公司突变和无神经病理学控制。水平条表示平均值±SEM。
图6
图6。额颞叶痴呆（FTD）和免疫介导疾病相关基因中的小胶质细胞富集。
对FTD–免疫基因进行分析，以确定每个基因最高表达的细胞类型[32]。（A） 条形图显示了每种细胞类型中表达最高的基因的相对数量。没有基因在内皮细胞或少突胶质细胞中表达最高。单个基因名称见表4。（B） 单个条形图显示影响大小最大的基因的细胞类型特异性表达。请注意，并非所有绘图中的水平比例都相同。FPKM，百万分之转录本每千基片段数。
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    1. Arnold SE、Han L-Y、Clark CM、Grossman M、Trojanowski JQ。额颞叶变性的定量神经组织学特征。神经生物老化。2000;21(6):913–9.-公共医学
    1. Lui H，Zhang J，Makinson S，Cahill M，Kelley K，Huang H，等。孕激素缺乏通过补体激活促进小胶质细胞的回路特异性突触修剪。单元格。2016;165(4):921–35. 数字对象标识：2016年10月10日/j.cell.2016.04.001-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
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