Soluble Tau has devastating effects on the structural plasticity of hippocampal granule neurons

doi:10.1038/s41398-017-0013-6

。2017年12月8日；7(12):1267.

doi:10.1038/s41398-017-0013-6。

可溶性牛磺酸对海马颗粒神经元的结构可塑性具有破坏性影响

附属公司

¹西班牙马德里CSICUAM CBMSO生物科学中心分子“Severo Ochoa”分子神经病理学系。
²神经退行性疾病生物医学研究网络中心（CIBERNED），西班牙马德里。
^三西班牙马德里CSICUAM CBMSO生物科学中心分子“Severo Ochoa”分子神经病理学系。m.llorens@csic.es。
⁴神经退行性疾病生物医学研究网络中心（CIBERNED），西班牙马德里。m.llorens@csic.es。
⁵西班牙马德里奥托诺马大学科学院分子生物学系。m.llorens@csic.es。

PMID： 29217824
预防性维修识别码： PMC5802513
内政部： 10.1038/s41398-017-0013-6

可溶性Tau对海马颗粒神经元的结构可塑性具有破坏性影响

M Bolós公司等。 Transl精神病学。 2017。

。2017年12月8日；7(12):1267.

doi:10.1038/s41398-017-0013-6。

作者

博洛斯^1 2, N帕拉斯-巴扎拉^1 2, 《Terreros-Roncal杂志》^1 2, J R佩雷^1 2, J尤拉多·阿尔乔纳^1 2, 贾维拉^1 2, M Llorens-马汀^三 4 5

附属公司

¹西班牙马德里CSICUAM CBMSO生物科学中心分子“Severo Ochoa”分子神经病理学系。
²神经退行性疾病生物医学研究网络中心（CIBERNED），西班牙马德里。
^三西班牙马德里CSICUAM CBMSO生物科学中心分子“Severo Ochoa”分子神经病理学系。m.llorens@csic.es。
⁴神经退行性疾病生物医学研究网络中心（CIBERNED），西班牙马德里。m.llorens@csic.es。
⁵西班牙马德里自治大学科学院分子生物学系。m.llorens@csic.es。

PMID： 29217824
预防性维修识别码：项目编号5802513
内政部： 10.1038/s41398-017-0013-6

摘要

Tau是一种具有无数生理功能的神经元微管相关蛋白。虽然人们广泛研究了不溶性聚集Tau的有害影响，但最近的证据支持这样的观点，即可溶性Tau（主要由单体和二聚体组成）对神经元也有毒性。在这里，我们评估了单次立体定向注射人可溶性Tau对小鼠海马颗粒神经元的长期影响。在超微结构水平上，可溶性Tau减少了传入突触的数量，并导致传入和传出突触中突触小泡的急剧耗竭。此外，使用表达RFP的逆转录病毒表明，可溶性Tau改变了新生颗粒神经元的形态，降低了其传入（树突棘）和传出（苔藓纤维终末）的连接性。最后，可溶性Tau导致行为模式分离能力的特异性损害。因此，我们的结果首次证明，可溶性Tau对新生颗粒神经元的形态和连接性产生长期有害影响，并且这些影响与受损的行为模式分离技能相关。这些数据可能与神经退行性疾病领域有关，因为它们有助于加强不同Tau物种在体内发挥的病理作用。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的经济利益。

数字

**图1。可溶性Tau-Cy5的存在不会改变DG的大体形态**
(一)实验设计示意图。动物在海马齿状回（DG）接受Tau-Cy5（13）或PBS-Cy5（14）的立体定向注射。在这些动物中，有八只（四只Tau-Cy5和四只PBS-Cy5）也注射了表达RFP的逆转录病毒，以标记新生颗粒神经元（A组）。其余18只动物（9只Tau-Cy5和9只PBS-Cy5）构成B组。其中6只（3只Tau-Cy5和3只PBS-Py5）用于电子显微镜分析。立体定向注射后8周处死动物。(b条)PBS-Cy5-和Tau-Cy5-注射小鼠的整个海马的典型平铺扫描图像。在注射Tau-Cy5后8周可以观察到强烈的Cy5信号，但在注射PBS-Cy5后不能观察到。(**c（c）**)PBS-Cy5-和Tau-Cy5-注射小鼠DG体积的量化。(d日)凋亡分形蛋白数量⁺DG中的单元格。(**e、（f）**)代表性图片(电子)和量化(**（f）**)PBS-Cy5-和Tau-Cy5-注射小鼠中成熟颗粒神经元的数量。Tau-Cy5注射并未导致任何这些一般形态计量参数的差异。在(d日,**（f）**)图表表示平均值±SEM；n个 = 每个实验条件下6只小鼠。DG，齿状回；GL，颗粒层；H、希卢斯。白色比例尺：300µm。红色刻度条：50µm。绿色刻度条：10µm

**图2。Tau-Cy5在超微结构水平上损害颗粒神经元的连接性**
(一)PBS-Cy5-和Tau-Cy5-注射动物分子层（ML）颗粒神经元传入突触的代表性电子显微镜图像，显示其密度（a，b）及其形态特征（c，d）。(**b–e**)突触密度的量化(b条)，突触后密度（PSD）区域(**c（c）**)，与活动区融合的突触小泡数量(d日)突触前末端小泡密度(电子)PBS-Cy5-和Tau-Cy5-注射动物的ML。(**f–j**)典型的电子显微镜图像(**（f）**)和密度量化(克)和形态特征(**h–j小时**)PBS-Cy5-和Tau-Cy5-注射动物海马CA3区颗粒神经元的传出突触。Tau-Cy5注射导致颗粒神经元传入和传出突触的密度和超微结构改变。在(**b–e**)和中(**g–j**)图表表示平均值±SEM；n个 = 每个实验条件3只小鼠*0.05 > 第页 ≥ 0.01, ***第页 < 0.001（学生t吨-测试或Mann–WhitneyU型测试）。箭头表示突触。括号表示PSD。白色刻度条：600 nm。红色刻度条：200 nm

**图3。Tau-Cy5的存在改变了新生颗粒神经元的形态**
(一)PBS-Cy5和Tau-Cy5注射小鼠中RFP标记的8周龄新生颗粒神经元的代表性图像。与PBS-Cy5注射小鼠相对应的图像中显示了Sholl分析的示意图。(**b–f**)枝晶总长度的量化(b条)，肖尔分析(**c（c）**)，具有多个初级顶端树突的神经元百分比(d日)，顶端树突的长度(电子)，以及迁移到总账(**（f）**)PBS-Cy5-和Tau-Cy5-注射小鼠的新生颗粒神经元。Tau-Cy5注射改变了DG新生颗粒神经元的形态和迁移。ML，分子；GL，颗粒层；H、希卢斯。在(b条,**c（c）**,电子和**（f）**)图表表示平均值±SEM**0.01 > 第页 ≥ 0.001, ***第页 < 0.001（学生t吨-测试或Mann–WhitneyU型测试）。中的图形(d日)表示百分比***第页 < 0.001 (χ ²测试）。N个 = 每个实验条件4只小鼠。比例尺：50µm

**图4。Tau-Cy5损伤新生颗粒神经元的连接**
(一)8周龄RFP标记的PBS-Cy5-和Tau-Cy5-注射小鼠新生颗粒神经元树突的代表性图像显示其树突棘。不同的脊椎形态——块状（橙色三角形）、细状（黄色三角形）和蘑菇状（绿色三角形）——用高倍放大镜显示。(**b–d段**)树突棘密度的量化(b条)，脊柱头部容积(**c（c）**)和脊柱Max-DTS(d日)PBS-Cy5-和Tau-Cy5-注射小鼠的新生颗粒神经元。Tau-Cy5注射降低树突棘的密度并改变其形态。(电子)定量PBS-Cy5-和Tau-Cy5-注射小鼠新生颗粒神经元中短粗、薄和蘑菇状棘的百分比。Tau-Cy5注射改变了不同类型棘的比例，蘑菇棘的比例降低，短刺的比例增加。(**（f）**–小时)短梗头部直径的量化(**（f）**)，薄(克)和蘑菇(小时)PBS-Cy5-和Tau-Cy5-注射小鼠的新生颗粒神经元的树突棘。(**i–k**)短梗Max-DTS的量化(我)，薄(j个)和蘑菇(k个)PBS-Cy5-和Tau-Cy5-注射小鼠新生颗粒神经元的树突棘。Tau-Cy5注射增加了每种脊椎的头部直径，降低了薄脊椎和蘑菇脊椎的Max-DTS。(我,米)代表性图片(我)和量化(米)PBS-Cy5-和Tau-Cy5-注射小鼠CA3区新生神经元MFT区的表达。Tau-Cy5注射减少了新生神经元MFT的面积。中的图形(**b–d段**,**f–k**,米)代表平均值±SEM*0.05 > 第页 ≥ 0.01, ***第页 < 0.001（Mann–Whitney U检验）。中的图形(电子)表示百分比***第页 < 0.001（χ2检验）。n个 = 每个实验条件4只小鼠。白色比例尺：3µm。红色刻度条：1µm。绿色刻度条：20µm

**图5。Tau-Cy5选择性地改变行为模式分离能力，但不会改变动物的一般行为**
PBS-Cy5-和Tau-Cy5-注射小鼠接受模式分离、运动技能和焦虑相关行为测试。(一)新位置偏好测试中的记忆指数（探索放置在新位置的物体所花费的时间/探索的总时间）。Tau-Cy5注射损害了小鼠的模式分离技能。(b条)在高架迷宫测试的开放臂中花费的时间百分比。Tau-Cy5注射对焦虑样行为没有影响。(**c（c）**–小时)总行驶距离(**c（c）**)，速度(d日)，静止时间(电子)，静止剧集数(**（f）**)，和条目数(克)和时间(小时)在公开赛场地中心。Tau-Cy5注射并没有改变小鼠的焦虑样和运动行为。图表表示平均值±SEM；n个 = 每个实验条件9只小鼠**0.01以上第页 ≥ 0.001（学生的t吨-测试）

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1. Weingarten MD、Lockwood AH、Hwo SY、Kirschner MW。微管组装所必需的蛋白质因子。美国国家科学院院刊。1975;72:1858–1862. doi:10.1073/pnas.72.5.1858。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Conde C，Caceres A.轴突和树突中的微管组装、组织和动力学。神经科学自然评论。2009;10:319–332. doi:10.1038/nrn2631。-内政部-公共医学
1. Pallas-Bazarra N等。Tau在调节外部刺激对成年海马神经发生的影响方面的新功能。EMBO。2016年7月；35:1417–1436. doi:10.15252/embj.201593518。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Llorens-Martin M、Lopez-Domenech G、Soriano E、Avila J.GSK3beta参与以Tau依赖方式暂停的线粒体的释放。公共科学图书馆。一个。2011;6:e27686。doi:10.1371/journal.pone.0027686。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Ittner LM等。tau的树突状功能在阿尔茨海默病小鼠模型中介导淀粉样β毒性。单元格。2010;142:387–397. doi:10.1016/j.cell.2010.06.036。-内政部-公共医学

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[1] Weingarten MD、Lockwood AH、Hwo SY、Kirschner MW。微管组装所必需的蛋白质因子。美国国家科学院院刊。1975;72:1858–1862. doi:10.1073/pnas.72.5.1858。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Weingarten MD、Lockwood AH、Hwo SY、Kirschner MW。微管组装所必需的蛋白质因子。美国国家科学院院刊。1975;72:1858–1862. doi:10.1073/pnas.72.5.1858。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Conde C，Caceres A.轴突和树突中的微管组装、组织和动力学。神经科学自然评论。2009;10:319–332. doi:10.1038/nrn2631。-内政部-公共医学

[4] Conde C，Caceres A.轴突和树突中的微管组装、组织和动力学。神经科学自然评论。2009;10:319–332. doi:10.1038/nrn2631。-内政部-公共医学

[5] Pallas-Bazarra N等。Tau在调节外部刺激对成年海马神经发生的影响方面的新功能。EMBO。2016年7月；35:1417–1436. doi:10.15252/embj.201593518。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Pallas-Bazarra N等。Tau在调节外部刺激对成年海马神经发生的影响方面的新功能。EMBO。2016年7月；35:1417–1436. doi:10.15252/embj.201593518。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Llorens-Martin M、Lopez-Domenech G、Soriano E、Avila J.GSK3beta参与以Tau依赖方式暂停的线粒体的释放。公共科学图书馆。一个。2011;6:e27686。doi:10.1371/journal.pone.0027686。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Llorens-Martin M、Lopez-Domenech G、Soriano E、Avila J.GSK3beta参与以Tau依赖方式暂停的线粒体的释放。公共科学图书馆。一个。2011;6:e27686。doi:10.1371/journal.pone.0027686。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Ittner LM等。tau的树突状功能在阿尔茨海默病小鼠模型中介导淀粉样β毒性。单元格。2010;142:387–397. doi:10.1016/j.cell.2010.06.036。-内政部-公共医学

[10] Ittner LM等。tau的树突状功能在阿尔茨海默病小鼠模型中介导淀粉样β毒性。单元格。2010;142:387–397. doi:10.1016/j.cell.2010.06.036。-内政部-公共医学

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