Tumor-associated B-cells induce tumor heterogeneity and therapy resistance

doi:10.1038/s41467-017-00452-4

临床试验

.2017年9月19日；8(1):607.

doi:10.1038/s41467-017-00452-4。

肿瘤相关B细胞诱导肿瘤异质性和治疗耐药性

Rajasekharan Somasundaram公司¹, 高章², 福田瑞穗², 米歇拉·佩雷戈², 克莱门斯·克雷普勒², 徐晓伟^三, 克里斯汀·瓦格纳⁴, 丹尼萨·赫里斯托娃², 张杰（音译）⁵, 田田⁵, 志伟⁵, 秦柳², 卡尼卡·加尔格⁴, 约翰内斯·格里斯⁴, 鲁弗斯·哈兹², 玛格丽塔·莫勒⁴, 克里斯汀·哈夫纳⁶, 马吕斯·梅耶霍夫⁷, 乔治·卡拉尼卡斯⁸, 艾哈迈德·贾利利⁴, 维伦娜·鲍尔·波尔⁴, 费利克斯·魏森格勒⁹, 克莱门斯·拉珀斯伯格⁹, 约瑟夫·科勒¹⁰, 罗兰·朗¹⁰, 考特尼·哈金斯¹¹, 郭晨¹², 迈克尔·特兹拉夫¹¹, 劳伦斯·吴², 丹尼·汤普斯·弗雷德里克¹³, 理查德·斯科利尔¹⁴, 乔治娜五世·朗¹⁴, Manashree水坝², 考特尼·埃林斯沃思², 利昂·格林曼², 哈里·崔², 布莱恩·加文², 玛格丽特·杜纳金¹⁵, 阿尔琼·拉吉¹⁵, 纳塔莉·斯科勒^16 17, 劳拉·格罗斯², 玛丽尔达·贝奇里², 凯琳·贝内特¹⁸, 伊恩·沃森¹⁹, 赫尔穆特·谢德²⁰, 迈克尔·戴维斯¹¹, 詹妮弗·瓦戈²¹, Brian J Czerniecki先生^16 22, 林恩·舒赫特¹⁶, 多萝西·赫林², 基思·弗莱赫蒂¹³, 米恩哈德·赫林²³, 斯蒂芬·瓦格纳²⁴

附属公司

¹威斯塔研究所，费城，宾夕法尼亚州，19104，美国。Shyam@wistar.org。
²威斯塔研究所，费城，宾夕法尼亚州，19104，美国。
^三宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理与医学系，宾夕法尼亚州费城，19104，美国。
⁴奥地利维也纳A-1090，维也纳医科大学皮肤科，免疫、过敏和传染病科（DIAID）。
⁵美国新泽西州纽瓦克新泽西理工学院，邮编07102。
⁶奥地利圣波尔顿卡尔·朗斯特纳健康科学大学皮肤病学和性病学系，A-3100。
⁷奥地利维也纳A-1090维也纳医科大学核医学部放射科。
⁸维也纳医科大学核医学部生物医学成像和图像引导治疗系，维也纳，A-1090，奥地利。
⁹奥地利维也纳A-1030维也纳医科大学教学医院鲁道夫斯蒂芬医院皮肤病学和性病学系。
¹⁰奥地利萨尔茨堡，A-5020，萨尔茨堡帕拉塞尔索斯医科大学皮肤科。
¹¹德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心病理学系，德克萨斯州休斯顿，77040，美国。
¹²德克萨斯大学医学院安德森癌症中心黑色素瘤医学肿瘤学系，德克萨斯州休斯顿，77040，美国。
¹³美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院癌症中心，邮编：02115。
¹⁴澳大利亚黑色素瘤研究所和悉尼大学，悉尼，2065，澳大利亚。
¹⁵宾夕法尼亚大学生物工程系，宾夕法尼亚州费城，19104，美国。
¹⁶美国宾夕法尼亚大学医院艾布拉姆森癌症中心，宾夕法尼亚州费城，19104。
¹⁷SRI国际，美国加利福尼亚州门罗公园，94025。
¹⁸奥地利科学院CeMM分子医学研究中心，维也纳，A-1090，奥地利。
¹⁹加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学生物化学系，H3A0G4。
²⁰昆士兰大学迪亚曼蒂纳研究所皮肤病研究中心，昆士兰州立大学转化研究所，澳大利亚布里斯班，4102。
²¹德克萨斯大学肿瘤外科，MD安德森癌症中心，德克萨斯州休斯顿，77040，美国。
²²莫菲特癌症中心，佛罗里达州坦帕，33612，美国。
²³威斯塔研究所，费城，宾夕法尼亚州，19104，美国。Herlynm@wistar.org。
²⁴维也纳医科大学皮肤科免疫学、过敏和传染病科（DIAID），维也纳，A-1090，奥地利。stephan.wagner@meduniwien.ac.at。

PMID： 28928360
预防性维修识别码：项目编号：5605714
内政部： 10.1038/s41467-017-00452-4

临床试验

肿瘤相关B细胞诱导肿瘤异质性和治疗耐药性

拉贾塞哈兰·索马桑达拉姆等。国家公社. 2017.

.2017年9月19日；8(1):607.

doi:10.1038/s41467-017-00452-4。

作者

拉贾塞哈兰·索马桑达拉姆¹, 高章², 福田瑞穗², 米歇拉·佩雷戈², 克莱门斯·克雷普勒², 徐晓伟^三, 克里斯汀·瓦格纳⁴, 丹尼萨·赫里斯托娃², 张杰（音译）⁵, 田田⁵, 志伟⁵, 秦柳², 卡尼卡·加格⁴, 约翰内斯·格里斯⁴, 鲁弗斯·哈兹², 玛格丽塔·毛雷尔⁴, 克里斯汀·哈夫纳⁶, 马吕斯·梅耶霍夫⁷, 乔治·卡拉尼卡斯⁸, 艾哈迈德·贾利利⁴, 维伦娜·鲍尔·波尔⁴, 费利克斯·魏森格勒⁹, 克莱门斯·拉珀斯伯格⁹, 约瑟夫·科勒¹⁰, 罗兰·朗¹⁰, 考特尼·哈金斯¹¹, 郭晨¹², 迈克尔·特兹拉夫¹¹, 劳伦斯·吴², 丹尼·汤普斯·弗雷德里克¹³, 理查德·斯科利尔¹⁴, 乔治娜五世·朗¹⁴, 马纳什雷大坝², 考特尼·埃林斯沃思², 利昂·格林曼², 哈里·崔², 布莱恩·加文², 玛格丽特·杜纳金¹⁵, 阿尔琼·拉吉¹⁵, 纳塔莉·斯科勒^16 17, 劳拉·格罗斯², 玛丽尔达·贝奇里², 凯琳·贝内特¹⁸, 伊恩·沃森¹⁹, 赫尔穆特·谢德²⁰, 迈克尔·A·戴维斯¹¹, 詹妮弗·瓦戈²¹, Brian J Czerniecki先生^16 22, 林恩·舒赫特¹⁶, 多萝西·赫林², 基思·弗拉赫蒂¹³, 米恩哈德·赫林²³, 斯蒂芬·瓦格纳²⁴

附属公司

¹威斯塔研究所，费城，宾夕法尼亚州，19104，美国。Shyam@wistar.org。
²威斯塔研究所，费城，宾夕法尼亚州，19104，美国。
^三宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学和医学系，宾夕法尼亚州费城，19104年。
⁴奥地利维也纳A-1090，维也纳医科大学皮肤科，免疫、过敏和传染病科（DIAID）。
⁵美国新泽西州纽瓦克新泽西理工学院，邮编07102。
⁶奥地利圣波尔顿卡尔·朗斯特纳健康科学大学皮肤病学和性病学系，A-3100。
⁷奥地利维也纳A-1090维也纳医科大学核医学部放射科。
⁸奥地利维也纳A-1090维也纳医科大学核医学部生物医学成像和图像引导治疗系。
⁹奥地利维也纳A-1030维也纳医科大学教学医院鲁道夫斯蒂芬医院皮肤病学和性病学系。
¹⁰奥地利萨尔茨堡，A-5020，萨尔茨堡帕拉塞尔索斯医科大学皮肤科。
¹¹德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心病理学系，德克萨斯州休斯顿，77040，美国。
¹²德克萨斯大学医学院安德森癌症中心黑色素瘤医学肿瘤学系，德克萨斯州休斯顿，77040，美国。
¹³美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院癌症中心，邮编：02115。
¹⁴澳大利亚黑色素瘤研究所和悉尼大学，悉尼，2065，澳大利亚。
¹⁵宾夕法尼亚大学生物工程系，宾夕法尼亚州费城，19104，美国。
¹⁶美国宾夕法尼亚大学医院艾布拉姆森癌症中心，宾夕法尼亚州费城，19104。
¹⁷SRI国际，美国加利福尼亚州门罗公园，94025。
¹⁸奥地利科学院CeMM分子医学研究中心，维也纳，A-1090，奥地利。
¹⁹麦吉尔大学生物化学系，加拿大蒙特利尔，QC，H3A0G4。
²⁰昆士兰大学迪亚曼蒂纳研究所皮肤病研究中心，昆士兰州立大学转化研究所，澳大利亚布里斯班，4102。
²¹德克萨斯大学肿瘤外科，MD安德森癌症中心，德克萨斯州休斯顿，77040，美国。
²²莫菲特癌症中心，佛罗里达州坦帕，33612，美国。
²³威斯塔研究所，费城，宾夕法尼亚州，19104，美国。Herlynm@wistar.org。
²⁴奥地利维也纳A-1090，维也纳医科大学皮肤科，免疫、过敏和传染病科（DIAID）。stephan.wagner@meduniwien.ac.at。

PMID： 28928360
预防性维修识别码：项目编号：5605714
内政部： 10.1038/s41467-017-00452-4

摘要

在黑色素瘤中，使用致癌BRAF抑制剂进行治疗^V600E型是非常有效的，但由于耐药肿瘤亚群的出现，反应往往是短暂的。我们在这里描述了通过肿瘤微环境获得耐药性的机制，该微环境由人类肿瘤相关B细胞介导。人类黑色素瘤细胞组成性地产生生长因子FGF-2，激活肿瘤浸润的B细胞产生生长因子IGF-1。由于异质性亚群的出现和FGFR-3的激活，B细胞衍生IGF-1对于黑色素瘤对BRAF和MEK抑制剂的耐药性至关重要。一致地，黑色素瘤对BRAF和/或MEK抑制剂的耐药性与肿瘤中CD20和IGF-1转录水平的增加以及肿瘤相关B细胞中IGF-1的表达有关。此外，一项针对耐药转移性黑色素瘤患者的试点试验的首次临床数据显示，抗CD20抗体通过去除B细胞而发挥抗肿瘤活性。我们的发现通过肿瘤相关B细胞建立了获得性治疗抵抗的机制，具有重要的临床意义。黑色素瘤患者经常出现对BRAFV600E抑制剂的耐药性。在这里，作者描述了肿瘤相关B细胞衍生IGF-1介导的获得性耐药的潜在机制。

PubMed免责声明

利益冲突声明

G.L.在葛兰素史克、BMS、诺华、基因泰克、安进、默克、皮埃尔·法布尔、Array和罗氏担任咨询或顾问。K.F.为诺华、罗氏和Array提供咨询或顾问服务。J.W.是葛兰素史克（GSK）、罗氏/基因泰克（Roche/Genetech）、诺华（Novartis）和百时美施贵宝（BMS）的顾问委员会成员。皇家科学院获得了罗氏颁发的酬金。其余的作者声明没有相互竞争的经济利益。

数字

图1
一–克CD20的患病率⁺转移性黑色素瘤组织中的B细胞和TAB细胞中IGF-1表达增加。一,b条CD20的存在⁺B细胞。CD20的代表性免疫染色（TMA，来自48名患者的79个核心）(红色)和三种黑色素瘤标记物组合（CSPG/β3整合素/HMB45(绿色))加DAPI核染色(蓝色).一 *左侧和中间面板*：CD20主要分布的样品⁺，三重黑色素瘤标记^-五肿瘤基质中的B细胞(红色;*左侧面板*：同型控制）。*右侧面板*：单CD20浸润特写⁺B细胞(红色)在黑色素瘤细胞中(绿色).比例尺：50微米。*最右侧2个面板*：CD20⁺B细胞为DAPI⁺和三重黑色素瘤标记^{-ve（虚拟）}.比例尺：10-20微米。b条组织FAXS分析，FITC-标记的CSPG/β3整合素/HMB45+和德克萨斯红（TXR）标记的CD20+细胞的MFI以散点图显示。根据同型控制染色设置截止值(*左侧面板*). CD20+B细胞作为CD20+三重黑色素瘤标志物门控^{-ve（虚拟）}单元格(*右侧面板*,*红色框架*).c（c）IGF-1染色的其他转移瘤（6例患者活检）的代表性免疫染色(红色)在CD20中⁺(*灰白色*)CSPG公司^{-ve（虚拟）}(绿色)B细胞。*比例尺*：10微米。d日,**e（电子）**来自黑色素瘤组织的永生B细胞（48小时，仅培养B细胞）(n个 = 5; TAB细胞；*红色条*)与来自外周血的永生化B细胞相比，IGF-1的mRNA/蛋白表达增加(n个 = 三；NB细胞；*蓝色条*)并汇总健康志愿者的PBL总数(*黑色条*).d日mRNA转录物由qPCR测定，其水平表示为与GAPDH标准化的RQ值，并与健康志愿者的正常B细胞相对。酒吧表示重复样本的平均值+SE。结果代表了每个样本的三个独立实验。**e（电子）**B细胞上清液（48 h，仅B细胞培养）用于IGF-1的蛋白表达（ELISA）。酒吧表示重复样本的平均值+SE。**（f）**,克TCGA-SKCM患者数据集分析(n个 = 473).（f）158例恶性黑色素瘤患者的Kaplan–Meier生存曲线，肿瘤中淋巴细胞浸润程度高（高于中位数，见方法），这些患者分为IGF-1高表达和低表达（按中位数）。对数秩和检验显示IGF-1高表达患者的OS较差。克 *方框图*显著地显示(对 < 0.0001,t吨-试验）肿瘤IGF-1高表达的黑色素瘤中B细胞（MS4A1，CD20）表达水平增加

图2
黑色素瘤将正常B细胞转化为肿瘤相关表型，产生高生长因子，用于肿瘤间质-肿瘤细胞的相互作用。一健康志愿者的NB细胞（NB细胞）与黑色素瘤细胞系WM3749（肿瘤条件；*红色条*)与来自同一健康志愿者的无条件NB细胞相比，生长因子和炎症细胞因子的表达增加，包括IGF-1（新鲜NB细胞见补充图4）、IL-1α/β和PDGF-A/-B（补充图3b）(*蓝色条*). 14天后收获B细胞（活力>90%），并通过qPCR进行分析，如图1d所示。结果代表了两个独立实验。b条–**e（电子）**qPCR或免疫染色检测B细胞和黑色素瘤细胞中FGFR-3蛋白或mRNA表达上调和磷酸化。b条NB细胞与黑色素瘤细胞共培养48小时(*红色条*)与非条件B细胞相比，FGFR-1和FGFR-3的磷酸化增加(*蓝色条*)通过磷酸化RTK阵列分析确定。**c（c）**注意-(*深蓝色条*)和TAB单元格(*深棕色条*)与黑色素瘤细胞（WM3749）共培养48小时后，与非条件正常细胞相比，FGFR-3表达增加(*蓝色条*)或TAB单元格(*红色条*); qPCR如图1d所示。结果代表了两个独立的实验。d日通过激光扫描显微镜检测另外10例转移性黑色素瘤患者活检中TAB细胞中FGFR-3的表达。左边的6张大图像显示了CD20中FGFR3的表达⁺(*灰白色*)CSPG公司^{-ve（虚拟）}(绿色)B细胞（白色箭头）以及黑色素瘤细胞（CSPG⁺;绿色). 右侧面板是CD20+的特写(*灰白色*)肿瘤基质的淋巴细胞簇直接与黑色素瘤细胞并列（通过CSPG染色可以在右上角看到黑色素瘤的一部分细胞；绿色). 用DAPI对细胞核进行复染(蓝色). 使用同种匹配抗体作为对照。显示了具有代表性的图像。*比例尺*：左25μm，右10μm。**e（电子）**通过免疫染色检测与黑色素瘤细胞（WM3749）共培养（48 h）后NB或TAB细胞中FGFR-3的表达。正常B细胞或TAB细胞与黑色素瘤细胞共培养后的细胞分裂素制备显示FGFR-3上调，这是通过用兔抗FGR-3抗体染色B细胞，然后用Alexa-Fluro 488结合抗兔抗体染色来确定的。*比例尺*：40微米。使用尼康荧光显微镜拍摄图像

图3
TAB细胞调节黑色素瘤细胞表达FGFR-3及其配体FGF-2，用于肿瘤间质-肿瘤细胞的相互作用。一WM3749与TAB细胞共培养（72小时）(*红色条*)与仅肿瘤相比，FGFR-3 mRNA表达增加(*露天酒吧*)或与NB细胞共培养(*蓝色条*).b条用抗FGFR-3抗体在western blot中检测与NB-或TAB细胞共培养（72–120 h）的黑色素瘤池中获得的裂解物(*左侧面板*)，结果表示为β-actin归一化后的相对强度(*右侧面板*).c（c）与TAB细胞共同培养的黑色素瘤细胞（72小时）显示磷酸化-FGFR-3表达增加(*右侧面板*；免疫荧光分析）与单独的黑色素瘤细胞进行比较(*左侧面板*)或与NB细胞共同培养的黑色素瘤细胞(*中间面板*),*比例尺*：40μm，尼康倒置显微镜拍摄的图像。d日黑色素瘤细胞与TAB细胞共培养(*红色条*)与单独的黑色素瘤细胞相比，FGF-2 mRNA表达增加(*露天酒吧*)或与NB细胞共同培养的黑色素瘤细胞(*蓝色条*).e（电子）451Lu和WM989用IGF-1（25 ng/ml/天，持续5天；*红色条*)与未经治疗的对照组相比，显示FGFR-3表达增加(*蓝色条*)流式细胞仪结果表示为对照抗体的净%表达。IGF-1处理的黑色素瘤细胞(*红色条*)与未经处理的细胞相比，FGFR-3的表达更高(*蓝色条*). Bar表示重复样本的平均值+SD。**（f）**用FGF-2处理NB细胞（10 ng/ml/天，持续4天；*红色条*)与未经处理的NB细胞相比，IGF-1 mRNA表达较高(*蓝色条*).克451Lu和WM989与TAB细胞在抗IGF-1中和抗体（10μg/ml）存在下共同培养（72小时），显示肿瘤细胞中FGFR-3 mRNA表达降低(*蓝色条*)与控件相比(*红色条*).小时在存在抗FGF-2中和抗体（1μg/ml）的情况下，与451Lu和WM989共同培养（72小时）的TAB细胞显示B细胞中IGF-1 mRNA表达降低(*蓝色条*)与控件相比(*红色条*).中的实验一,d日和**（f）**–小时使用qPCR进行。以数字表示一,d日–小时，条表示重复样本的平均值+SE，代表至少两个独立实验。我黑色素瘤和B细胞之间的串扰总结：FGF-2由肿瘤细胞组成性表达，释放到微环境中与B细胞上的FGFR-3结合，活化的B细胞表达水平增加的促炎细胞因子。TAB细胞释放的IGF-1调节肿瘤细胞以增加其生长、异质性和治疗耐药性

图4
黑色素瘤细胞上肿瘤干细胞标记物CD20、CD133和CD271（NGFR）的IGF-1依赖性诱导。一与TAB细胞共同培养（第3天和第9天）的黑色素瘤细胞（WM3749）显示CD20的高表达(*中间和右侧面板*)与对照文化相比(*左侧面板*)根据FACS分析确定。黑色素瘤细胞与抗CD146（MCAM，PE结合）和抗CD20（FITC-conjugated）抗体共同染色，以区别于CD146阴性的B细胞；百分比表明这两种标记物在恶性细胞上共同表达。b条与TAB细胞共同培养的黑色素瘤细胞（WM3749）（第6天）显示CD20、CD133和CD271的高表达(*左侧面板*)与肿瘤细胞与NB细胞共培养时这些标记物的最低或低表达相比(*右侧面板*). 黑色素瘤细胞与TAB细胞共培养不能调节CD144（血管内皮钙粘蛋白标记物）的表达，而CD144通常由侵袭性黑色素瘤表达（数据未显示）。当在共培养中使用抗IGF-1中和抗体（10μg/ml）时，CD20、CD133和CD271的诱导被阻断(*中间面板*). 抗IL-1、抗PDGF或抗VEGF抗体对CD标记物的表达没有影响（数据未显示）。百分比表示CD20、CD133或CD271在CD146上的共表达⁺黑色素瘤细胞。结果代表了两个独立的实验。**c（c）**在重组IGF-1（25 ng/ml）存在下培养5天的黑色素瘤细胞（WM3749、WM989和451Lu）显示CD20或CD271的高表达(*红色条*)与未经处理的细胞相比(*蓝色条*)通过FACS分析确定。酒吧表示三份样品的平均值+SE

图5
与TAB细胞或重组IGF-1共同培养的黑色素瘤细胞对信号抑制剂具有耐药性。一与TAB细胞共同培养4-5天的黑色素瘤细胞（451Lu）对随后的BRAFi（PLX4720）和MEKi（PD0325901）治疗产生耐药性(红线)与在NB细胞存在下培养的肿瘤细胞相比(*蓝色线条*)或仅媒体控件(黑线). 将共培养的肿瘤细胞用药物处理三次，持续72 h，并使用AlamarBlue试验测定其生存能力。结果表示为黑色素瘤细胞的相对活力，并将药物反应与适当的对照进行比较。数据表示三份样品的平均值+SE，以及对值(t吨-如图所示，用于药物剂量0.1至10 nM的BRAFi和0.01 nM至1 nM的MEKi。b条经重组IGF-1处理的黑色素瘤细胞对BRAFi和MEKi表现出耐药性。用重组IGF-1（25 ng/ml；红线)然后采集，并如上所述测定其对BRAFi和MEKi的剂量反应。将结果与未经处理的黑色素瘤细胞作为对照进行比较(*蓝色线条*).c（c）,d日黑色素瘤细胞（451Lu(**c（c）**)和WM989(d日))在抗IGF-1中和抗体存在下与TAB细胞共培养4天(*蓝色线条*)或媒体控制(黑线)与用对照抗体培养的培养物相比，对随后的BRAFi和MEKi治疗敏感(红线)

图6
敲除黑色素瘤细胞中的FGFR-3可恢复对信号抑制剂的敏感性。一,b条FGFR-3的击倒可以缓解对BRAFi和MEKi的敏感性。黑色素瘤细胞系（451Lu）对BRAFi和MEKi的剂量反应(一)和WM989(b条)用FGFR-3 shRNA稳定转导(*蓝色线条*)如图5所示进行测定，并与对照shRNA-转导进行比较(红线). 关于FGFR-3 shRNA克隆的验证，请参见补充图10

图7
经BRAF和MEK抑制剂治疗后，肿瘤组织中IGF-1、FGFR-3及其配体FGF-2和CD20的表达增加。一,b条黑色素瘤患者的肿瘤组织(n个 = 20）激酶抑制剂治疗后(*红色条*)IGF-1、FGFR-3、CD20和FGF-2的转录水平增加b条与同一患者治疗前肿瘤组织比较(*黑色条*). mRNA转录物通过实时qPCR（如图1图例所示）测定，其水平表示为RQ值，与内源性对照（GAPDH）标准化，并与预处理cDNA样品相关。**c（c）**治疗时黑色素瘤患者cDNA样本中IGF-1、FGFR-3和CD20的转录水平相互关联（IGF-1和FGFR-3（Spearman’s第页 = 0.6936；对 = 0.0376); IGF-1和CD20（矛兵第页 = 0.5074;对 = 0.0020)).d日CD20的存在增加⁺在接受激酶抑制剂治疗的患者的肿瘤切片中，B细胞与IGF-1共染色。患者肿瘤切片的代表性免疫染色(*左上面板*)和正在接受治疗(*左下面板*)BRAFi/MEKi显示IGF-1共染色(红色)和CD20(*深棕色*). 右上角显示了共同染色的放大视图，右下角显示了确认IGF-1和CD20+B细胞共同定位的多光谱分析(*黄色的*).比例尺：100微米。**e（电子）**8/21进展性活检中FGFR-3的RNA表达增加(*绿色框架*)与预处理活检相比，获得BRAF抑制剂（达布雷尼）后治疗。使用GEO数据集（GSE50509）进行基因表达分析。**（f）**GEO数据集的基因表达分析（GSE8401，n个 = 52个转移性黑色素瘤样本）：散点图显示CD20 RNA表达显著增高（两个探针；*左侧两个面板*;对 = 0.0185和对 = 0.0125;t吨-试验）（另见补充图11）和IGF-1高表达趋势（两个探针；*右侧两个面板*)在耐药样本中。克RNA-seq数据从EGA下载，注册号为EGAS00001000992(n个 = 38例黑色素瘤样本，27例患者）和来自多个探针组的数据汇总为散点图。CD20显著升高（MS4A1；*左侧面板*;对 = 0.0206）和IGF-1 RNA表达(*右侧面板*;对 = 0.0403;t吨-试验）在抗BRAFi的黑色素瘤中可见

图8
CD20免疫靶向在转移性黑色素瘤患者中的临床活性。两名不同患者的PET-CT扫描获得了抗CD20抗体治疗前后的结果。一,b条注意代谢活性转移部位完全消失(*白色箭头*);**c（c）**,d日一个代谢活性转移部位几乎完全消失的混合反应(*白色箭头*在里面d日)同时，另一个人的体型和新陈代谢活动也在增加(红箭在里面d日).e（电子）代表性组合PAX5（核能；紫色)/CD20（膜；*黄色的*)抗CD20抗体治疗前后患者匹配黑色素瘤样本的免疫荧光染色（综述(顶行;*比例尺*：100μm）和相应的特写镜头(*底部行*;*比例尺*：10μm））。注意治疗后肿瘤中TAB细胞的耗竭。黑色素瘤细胞的CSPG染色(绿色)和核DAPI染色(蓝色).右侧面板：PAX5（核）/CD20（膜）双阳性免疫荧光TAB细胞

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了解黑色素瘤in-Transit转移患者的肿瘤微环境及其对免疫检查点免疫治疗反应的影响。
田杰（Tian J）、奎克（Quek C.）。田杰等。国际分子科学杂志。2024年4月11日；25（8）：4243。doi:10.3390/ijms25084243。国际分子科学杂志。2024 PMID：38673829 免费PMC文章。审查。
自然杀伤细胞与黑色素瘤微环境的关系：串扰、化疗潜力和基于NK细胞的创新治疗策略。
Rahimi A、Malakoutikhah Z、Rahimmanesh I、Ferns GA、Nedaeinia R、Ishaghi SMM、Dana N、Haghjooy Javanmard S。 Rahimi A等人。《癌症细胞国际》2023年12月6日；23(1):312. doi:10.1186/s12935-023-03134-y。癌症细胞国际2023。 PMID：38057843 免费PMC文章。审查。
探讨B细胞在实体瘤中的双重作用：对头颈部鳞状细胞癌的影响。
Bao J、Betzler AC、Hess J、Brunner C。鲍杰等。前免疫。2023年10月5日；14:1233085. doi:10.3389/fimmu.2023.1233085。电子收集2023。前免疫。2023 PMID：37868967 免费PMC文章。审查。
B细胞在肿瘤转移中的演变情况。
Ramos MJ、Lui AJ、Hollern DP。 Ramos MJ等人。癌症研究2023年12月1日；83(23):3835-3845. doi:10.1158/0008-5472.CAN-23-0620。癌症研究2023。 PMID：37815800 免费PMC文章。审查。
转移性葡萄膜黑色素瘤的肝直接治疗与生存率提高和免疫检查点阻断反应增加相关：一项回顾性多中心试验的结果。
科赫EAT、佩佐德A、韦塞利A、迪佩尔E、埃克斯坦M、盖西里奇A、古兹默R、哈塞尔JC、克诺尔H、克鲁茨贝格N、莱特U、洛奎C、迈耶F、迈斯纳M、摩尔P、普弗勒C、拉希米F、沙登多夫D、施拉克M、托马斯KM、乌古雷尔S、尤蒂卡尔J、韦琴塔尔M、舒勒-图纳B、伯金C、赫普特MV。科赫EAT等人。 Front Med.2023年10月；17(5):878-888. doi:10.1007/s11684-023-0993-y.电子出版2023年7月4日。《前线医学》，2023年。 PMID：37432641 临床试验。

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1. Schadendorf D等人，《黑色素瘤》。国家标准修订版。底漆。2015;1:1–20.-公共医学
1. Somasundaram R，Herlyn M.Nivolumab联合ipilimumab治疗黑色素瘤。抗癌治疗专家评论。2015;15:1135–1141. doi:10.1586/14737140.2015.1093418。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Straussman R等人。肿瘤微环境通过HGF分泌引发对RAF抑制剂的先天耐药性。自然。2012;487:500–504. doi:10.1038/nature11183。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Villanueva J等。通过共同靶向MEK和IGF-1R/PI3K可以克服黑色素瘤中RAF激酶开关介导的对BRAF抑制剂的获得性耐药性。癌细胞。2010;18:683–695. doi:10.1016/j.ccr.2010.11.023。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Rizos H等。转移性黑色素瘤中BRAF抑制剂耐药机制：光谱和临床影响。临床。2014年癌症研究；20:1965–1977. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-3122。-内政部-公共医学

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[1] Schadendorf D等人，《黑色素瘤》。国家标准修订版。底漆。2015;1:1–20.-公共医学

[2] Schadendorf D等人，《黑色素瘤》。国家标准修订版。底漆。2015;1:1–20.-公共医学

[3] Somasundaram R，Herlyn M.Nivolumab联合ipilimumab治疗黑色素瘤。抗癌治疗专家评论。2015;15:1135–1141. doi:10.1586/14737140.2015.1093418。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Somasundaram R，Herlyn M.Nivolumab联合ipilimumab治疗黑色素瘤。抗癌治疗专家评论。2015;15:1135–1141. doi:10.1586/14737140.2015.1093418。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Straussman R等人。肿瘤微环境通过HGF分泌引发对RAF抑制剂的先天耐药性。自然。2012;487:500–504. doi:10.1038/nature11183。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Straussman R等人。肿瘤微环境通过HGF分泌引发对RAF抑制剂的先天耐药性。自然。2012;487:500–504. doi:10.1038/nature11183。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Villanueva J等。通过共同靶向MEK和IGF-1R/PI3K可以克服黑色素瘤中RAF激酶开关介导的对BRAF抑制剂的获得性耐药性。癌细胞。2010;18:683–695. doi:10.1016/j.ccr.2010.11.023。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Villanueva J等。通过共同靶向MEK和IGF-1R/PI3K可以克服黑色素瘤中RAF激酶开关介导的对BRAF抑制剂的获得性耐药性。癌细胞。2010;18:683–695. doi:10.1016/j.ccr.2010.11.023。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Rizos H等。转移性黑色素瘤中BRAF抑制剂耐药机制：光谱和临床影响。临床。2014年癌症研究；20:1965–1977. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-3122。-内政部-公共医学

[10] Rizos H等。转移性黑色素瘤中BRAF抑制剂耐药机制：光谱和临床影响。临床。2014年癌症研究；20:1965–1977. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-3122。-内政部-公共医学

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