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.2017年7月1日;74(7):780-792.
doi:10.1001/jamaneurol.2017.0469。

帕金森病和自身免疫病之间的全基因组多态性

附属公司

帕金森病和自身免疫病之间的全基因组多态性

阿雷·维托拉尔等。 JAMA Neurol公司. .

摘要

重要性:最近的全基因组关联研究(GWAS)和通路分析支持了免疫介导疾病和帕金森病(PD)之间关联的长期观察。后GWAS时代为不同复杂表型之间的交叉表型分析提供了机会。

目标:为了验证存在共同遗传风险变异体传递PD和自身免疫性疾病风险(即多效性)的假设,并通过在全基因组方法中应用新的统计框架来识别新的共享遗传变异体及其途径。

设计、设置和参与者:本研究使用关联错误发现率方法,分析了138511名欧洲血统个体中选择的典型自身免疫性疾病的GWAS数据,并系统研究了PD与1型糖尿病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、腹腔疾病、银屑病、,和多发性硬化症。NeuroX数据(6927例PD病例和6108例对照)用于复制。该研究通过蛋白质相互作用以及基因表达和甲基化水平的变化来研究顶部基因座之间的生物学相关性。分析日期为2015年6月10日至2017年3月4日。

主要成果和措施:主要结果是一系列与PD和自身免疫性疾病相关的新基因座及其途径。

结果:全基因组关联分析确定了17个新位点,假发现率低于0.05,PD和自身免疫性疾病之间存在重叠,包括已知的类风湿关节炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病的邻近GAK、HLA-DRB5、LRRK2和MAPT的PD位点。复制证实HLA、LRRK2、MAPT、TRIM10和SETD1A参与PD。在发现的新基因中,WNT3、KANSL1、CRHR1、BOLA2和GUCY1A3与已知PD基因位于蛋白质相互作用网络中。新基因座的子集与相邻基因甲基化或表达水平的变化显著相关。

结论和相关性:研究结果为PD和自身免疫性疾病提供了新的机制性见解,并确定了这些表型之间的共同遗传途径。该结果可能对未来涉及抗炎药的治疗试验有启示。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突披露:无报告。

数字

图1。
图1.以关联为条件的帕金森病(PD)的多向富集P(P)自身免疫疾病的价值
条件分位数-分位数图(标称值与经验值-对数10 P(P)值)是根据与自身免疫性疾病不同程度相关的单核苷酸多态性(SNP)人群计算得出的。每个人群都由具有一定相关性的SNP组成(1型糖尿病[T1D]、克罗恩病[CD]、溃疡性结肠炎[UC]、类风湿关节炎[RA]、乳糜泻、牛皮癣和多发性硬化[MS])P(P) ≤ 1(所有SNP),P(P) < 10−1,P(P) < 10−2、和P(P) < 10−3.全部P(P)这些值已针对基因组膨胀进行了校正。虚线表示零假设下的预期线,向左偏转表示富集程度增加。
图2。
图2.−log的联合错误发现率曼哈顿图10相关自身免疫表型的值
绘制了所有未经剪枝的单核苷酸多态性:放大的点表示显著的单核苷酸多样性,关联错误发现率小于0.05,小的点表示不显著的单糖核酸多态性。每个连锁不平衡区中最显著的单核苷酸多态性用黑圈标记,并用其最近的基因注释,显示了表1所列帕金森病和自身免疫性疾病之间17个常见位点(一些位点可能有多个基因)的定位。CD表示克罗恩病;MS,多发性硬化;类风湿关节炎;T1D,1型糖尿病;溃疡性结肠炎。
图3。
图3:来自当前分析和先前确认的帕金森病的新多效性位点的功能基因网络
在多效性基因座和先前确认的帕金森病基因座中,最接近最相关单核苷酸多态性的蛋白编码基因被用于构建基因的功能相似性网络(参见方法部分)。节点被着色以显示关联。连接节点的线的厚度表示节点之间关联的强度。

中的注释

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