Genome-wide rare copy number variation screening in ulcerative colitis identifies potential susceptibility loci

doi:10.1186/s12881-016-0289-z

.2016年4月1:17:26。

doi:10.1186/s12881-016-0289-z。

溃疡性结肠炎基因组罕见拷贝数变异筛查确定潜在易感性位点

附属公司

¹基尔大学克里斯蒂安·阿尔布雷希茨临床分子生物学研究所，Schittenhelmstr。124105年12月，德国基尔。
²德国基尔市阿诺德·赫勒街3号9号楼基尔校区石勒苏益格-霍尔斯坦大学诊所神经儿科，邮编24105。
^三威康信托桑格研究所，威康信托基因组校园，英国剑桥Hinxton。
⁴英国伦敦国王学院伦敦医学院医学和分子遗传学系。
⁵立陶宛卫生科学大学消化研究所，米克维奇奥斯9，考纳斯，LT，44307，立陶宛。
⁶炎症性肠病研究小组，阿登布鲁克医院，剑桥大学，剑桥，CB2 2QQ，英国。
⁷挪威PSC研究中心，奥斯陆大学医院专科医学和外科诊所，Rikshospitalet，0027，奥斯陆，挪威。
⁸德国基尔Schittenhelmstra圡e 12号Schleswig-Holstein大学医院内科。
⁹基尔大学克里斯蒂安·阿尔布雷希茨临床分子生物学研究所，Schittenhelmstr。12，24105，德国基尔。a.franke@mucosa.de。

PMID： 27037036
PMCID公司：项目经理4818401
内政部： 10.1186/s12881-016-0289-z

溃疡性结肠炎基因组罕见拷贝数变异筛查确定潜在易感性位点

哈米德·雷扎·萨达蒂等。 BMC医学基因. 2016.

.2016年4月1:17:26。

doi:10.1186/s12881-016-0289-z。

附属公司

¹基尔大学克里斯蒂安·阿尔布雷希茨临床分子生物学研究所，Schittenhelmstr。12，24105，德国基尔。
²德国基尔市Arnold Heller Strasse 3号楼9号楼，邮编24105，石勒苏益格－荷尔斯泰因大学诊所神经媒体系。
^三威康信托桑格研究所，威康信托基因组校园，英国剑桥Hinxton。
⁴英国伦敦国王学院伦敦医学院医学和分子遗传学系。
⁵立陶宛卫生科学大学消化研究所，米克维奇奥斯9，考纳斯，LT，44307，立陶宛。
⁶炎症性肠病研究小组，阿登布鲁克医院，剑桥大学，剑桥，CB2 2QQ，英国。
⁷挪威PSC研究中心，专业医学和外科诊所，奥斯陆大学医院，Rikshospitalet，0027，Oslo，Norway。
⁸德国基尔Schittenhelmstra圡e 12号Schleswig-Holstein大学医院内科。
⁹基尔大学克里斯蒂安·阿尔布雷希茨临床分子生物学研究所，Schittenhelmstr。12，24105，德国基尔。a.franke@mucosa.de。

PMID： 27037036
PMCID公司：项目经理4818401
内政部： 10.1186/s12881-016-0289-z

摘要

背景：溃疡性结肠炎是一种复杂的多基因疾病，是炎症性肠病的主要亚表型之一。对UC遗传病因的全面剖析需要评估包括拷贝数变异（CNV）在内的罕见遗传变异对疾病风险的贡献。在本研究中，我们进行了多步骤全基因组病例对照分析，以检查是否存在与疾病相关的罕见拷贝数变异。

方法：采用SNP阵列数据，对121名德国UC患者和1770名健康对照者进行了罕见缺失和重复的初步筛查。定量PCR和高密度定制阵列CGH用于验证已鉴定的CNV和精细定位。两个主要的随访小组包括451例病例和1274例对照的独立队列，其中CNV通过定量PCR检测，以及基于阵列数据的2396例与4886例CNV基因型对照的英国队列。对其他样本集进行了针对性和电子复制评估。

结果：在最初的筛查小组中发现了20种罕见的拷贝数变异（14个缺失和10个重复），在UC患者中过度表达。在四个独立的病例对照系列以及一个额外的公共计算机对照组（共4439名UC患者和15961名健康对照）中对这些CNV区域的随访显示，在UC患者中富集了三种拷贝数变异；ABCC4和CLDN10上游在13q32.1处15.8kb缺失（0.43%病例，0.11%对照），7p22.1处119kb重复，RNF216、ZNF815、OCM和CCZ1重叠（0.13%病例，0.01%对照），KCNK9基因上游在8q24.3处134kb大重复（病例中0.22%携带者，对照中0.03%携带者）。合并不同亚群的数据校正P值后，出现了与UC相关的趋势。缺失区域的断点映射表明非等位同源重组是其形成的机制。

结论：我们的研究为有效筛查SNP阵列数据集的罕见CNV提供了一种实用方法，并暗示了罕见结构变异在UC发病机制中的潜在作用。

关键词：病例对照协会；拷贝数变化；罕见变异；SNP阵列；溃疡性结肠炎。

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数字

图1
分析工作流。使用Affymetrix power tools（APT）处理德国（发现）样本和WTCCC2（英国复制）样本的Affmetrix 6.0数据集。样本清洗基于州身份（IBS）和主成分分析（PCA），以排除非白种人样本和亲属。其余数据集已转换为CNVineta格式。在对德国发现样本中的罕见CNV进行筛查后，在病例中发现151个CNV过度表达，其中14个缺失，10个重复在人工检查后仍然存在。这24个CNV在两个独立的复制样本中进行了进一步评估，一个是德国的，另一个是英国的（WTCCC2）。Dup7p22.1和Dup8q24.3仅在英国（Affy6.0）样本中相关，而Del13q32.1仅在德国（TaqMan）样本中复制。Sanger测序完成了缺失的精细映射，而定制阵列CGH用于两个重复。在挪威样本（Affy6.0）、立陶宛样本（TaqMan）和之前发表的研究中的各种欧洲个体的对照样本中，进一步评估了3种相关CNV的状态。的详细信息*生物信息学*对照组（来源、基因分型平台和三个CNV区域的探针覆盖率）见附加文件1：表S2。M.A.R.V（罕见变量的大型分析）方法用于合并不同面板的数据

图2
Del13q32.1的区域图(一)，重复7p22.1(b条)和Dup8q24.3(**c（c）**). 对于每个CNV，SNP6.0阵列强度数据（下面板）、自定义aCGH（中面板）和ENCODE注释（上面板）都是可视化的。RefSeq基因显示在SNP阵列强度面板中，水平橙色线表示反向基因，紫色线表示正向基因。红色水平条表示已删除段的预测，而蓝色条表示重复。一chr13:94781525-94797285上游的15.8 kb缺失*ABCC4公司*和*CLDN10型*.b条chr7:5786323-5905210的119 kb重复包含了基因的整个长度*ZNF815型*和*OCM公司*，和部分重叠*CCZ1型*和*RNF216。* **c（c）**8q24.3（chr8:140390975-140524875）处的134 kb大型重复数据位于*KCNK9公司*在受复制影响的基因组区域注释了顺式调节元件的发病高峰（140450 kb）

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1. Jostins L、Ripke S、Weersma RK、Duerr RH、McGovern DP、Hui KY等。宿主-微生物相互作用形成了炎症性肠病的遗传结构。自然。2012;491(7422):119–24. doi:10.1038/nature11582。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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