Analysis of five chronic inflammatory diseases identifies 27 new associations and highlights disease-specific patterns at shared loci

doi:10.1038/ng.3528

.2016年5月；48(5):510-8.

doi:10.1038/ng.3528。 Epub 2016年3月14日。

对五种慢性炎症性疾病的分析确定了27种新的相关性，并强调了共享位点的疾病特异性模式

大卫·埃林豪斯¹, 卢克·乔斯汀斯², Sarah L西班牙², 阿德里安·科尔特斯^三 4, 约恩·白求恩¹, 布姆·汉⁵, 余让公园⁶, Soumya Raychaudhuri公司^7 8 9 10, 珍妮·普吉^11 12, 马提亚斯·胡本塔尔（Matthias Hübenthal）¹, Trine Folseraas公司^{13 14 15 16}, 王云鹏¹⁷, 托努·埃斯科^18 19 20, 安德烈斯·梅斯帕卢¹⁸, 哈姆-扬-韦斯特拉^7 8 9 10, 卢德·弗兰克²¹, 调整H Pers^{7 20 22 23}, 冲洗K Weersma²⁴, 瓦莱丽·科利吉²⁴, 毛罗·达马托^25 26, 乔纳斯·哈尔夫瓦尔森²⁷, 安德斯·博埃克·詹森²⁸, 沃尔夫冈·利伯^29 30, 弗兰齐斯卡·德根哈特^31 32, 安德烈亚斯·福斯特纳^31 32, 安德烈亚·霍夫曼^31 32; 国际IBD遗传学联合会; 国际强直性脊柱炎遗传学联合会（IGAS）; 国际PSC研究小组（IPSCSG）; 银屑病联合体（GAPC）的遗传分析; 银屑病协会遗传学扩展（PAGE）; 斯特凡·施赖伯^1 33, 乌尔里希·姆罗维茨³⁴, 布莱恩·德朱兰³⁵, Konstantinos N Lazaridis公司³⁵, 瑟伦·布鲁纳克²⁸, 安德斯·M·戴尔^17 36, 理查德·特伦巴斯³⁷, 斯蒂芬·魏丁格³⁴, 迈克尔·魏琴塔尔（Michael Weichenthal）³⁴, 伊娃·埃林豪斯¹, 詹姆斯·T·埃尔德^38 39, 乔纳森·N·W·N·巴克⁴⁰, 奥勒·安德烈亚森^41 42, 德莫特·麦戈文^43 44, 汤姆·H·卡尔森^{13 14 15 16}, 杰弗里·巴雷特², Miles Parkes公司⁴⁵, 马修·布朗^46 47, 安德烈·弗兰克¹

附属公司

¹德国基尔克里斯蒂安·阿尔布雷希茨大学临床分子生物学研究所。
²威康信托桑格研究所，威康信托基因组校区，英国欣克斯顿。
^三英国牛津大学约翰·拉德克利夫医院临床神经病学科纳菲尔德临床神经科学系。
⁴英国牛津大学威康人类遗传学信托中心。
⁵韩国首尔Asan医学中心，Ulsan大学医学院和Asan生命科学研究所会聚医学系。
⁶大韩民国首尔阿桑医学中心蔚山大学医学院阿桑生命科学研究所。
⁷美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工大学博大学院和哈佛大学医学与人口遗传学项目。
⁸美国马萨诸塞州波士顿市布里格姆女子医院遗传科。
⁹美国马萨诸塞州波士顿市百翰女子医院风湿病科。
¹⁰美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院医学系。
¹¹坎贝尔家庭心理健康研究所，加拿大安大略省多伦多市上瘾和心理健康中心。
¹²加拿大安大略省多伦多市多伦多大学精神病学系。
¹³挪威PSC研究中心，移植医学部，癌症医学、手术和移植科，挪威奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，奥斯陆。
¹⁴挪威奥斯陆奥斯陆大学临床医学研究所K.G.杰布森炎症研究中心。
¹⁵挪威奥斯陆，里克什皮塔莱，奥斯陆大学医院，内科研究所，癌症医学、手术和移植科。
¹⁶挪威奥斯陆奥斯陆大学医院移植医学系消化科。
¹⁷美国加利福尼亚州拉霍亚加利福尼亚大学圣地亚哥分校神经科学系。
¹⁸爱沙尼亚塔尔图大学爱沙尼亚基因组中心。
¹⁹美国马萨诸塞州剑桥市波士顿儿童医院内分泌科。
²⁰美国马萨诸塞州剑桥市波士顿儿童医院基础和转化性肥胖研究中心。
²¹格罗宁根大学，格罗宁恩大学医学中心，遗传学系，格罗宁根，荷兰。
²²丹麦哥本哈根大学诺和诺德基础代谢研究基金会中心。
²³丹麦哥本哈根史坦顿血清研究所流行病学研究部。
²⁴格罗宁根大学胃肠病学和肝病学系和荷兰格罗宁恩大学医学中心。
²⁵瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所生物科学与营养系。
²⁶西班牙毕尔巴鄂巴斯克科学基金会BioCruces健康研究所和Ikerbasque。
²⁷瑞典ÖrebroÖrebro大学医学与健康学院胃肠病学系。
²⁸丹麦哥本哈根大学健康与医学院诺和诺德基金会蛋白质研究中心。
²⁹德国基尔Schleswig-Holstein大学医院流行病学研究所。
³⁰PopGen Biobank，德国基尔石勒苏益格-霍尔斯坦大学医院。
³¹德国波恩波恩大学人类遗传学研究所。
³²德国波恩波恩大学基因组学系，生命与大脑中心。
³³德国基尔石勒苏益格-霍尔斯坦大学基尔校区普通内科。
³⁴德国基尔克里斯蒂安·阿尔布雷希茨基尔大学石勒苏益格-霍尔斯坦大学医院皮肤科。
³⁵美国明尼苏达州罗切斯特医学院梅奥诊所胃肠病和肝病科消化疾病基础研究中心。
³⁶美国加州大学圣地亚哥分校放射学系。
³⁷英国伦敦国王学院遗传学和分子医学部。
³⁸美国密歇根州安阿伯市密歇根大学皮肤科。
³⁹美国密歇根州安娜堡市安娜堡退伍军人事务医院。
⁴⁰英国伦敦国王学院遗传与分子医学部圣约翰皮肤病研究所。
⁴¹挪威奥斯陆大学临床医学研究所K.G.杰布森精神病研究中心NORMENT。
⁴²挪威奥斯陆乌列瓦尔奥斯陆大学医院心理健康和成瘾科。
⁴³F.Widjaja基金会炎症肠道和免疫生物学研究所，美国加利福尼亚州洛杉矶。
⁴⁴美国加利福尼亚州洛杉矶Cedars-Sinai医学中心医学遗传学研究所。
⁴⁵英国剑桥大学阿登布鲁克医院炎症性肠病研究小组。
⁴⁶昆士兰大学迪亚曼蒂娜研究所，翻译研究所，澳大利亚昆士兰布里斯班。
⁴⁷澳大利亚昆士兰布里斯班转化研究所昆士兰科技大学健康学院健康与生物医学创新研究所。

PMID： 26974007
预防性维修识别码： PMC4848113型
内政部： 10.1038/ng.3528

对五种慢性炎症性疾病的分析确定了27种新的相关性，并强调了共享位点的疾病特异性模式

大卫·埃林豪斯等人。自然基因. 2016年5月.

.2016年5月；48(5):510-8.

doi:10.1038/ng.3528。 Epub 2016年3月14日。

作者

大卫·埃林豪斯¹, 卢克·乔斯汀斯², Sarah L西班牙², 阿德里安·科尔特斯^三 4, 约恩·白求恩¹, 布姆·汉⁵, 余让公园⁶, Soumya Raychaudhuri公司^7 8 9 10, 珍妮·普吉^11 12, 马蒂亚斯·胡本塔尔¹, Trine Folseraas公司^{13 14 15 16}, 王云鹏¹⁷, 托努·埃斯科^18 19 20, 安德烈斯·梅斯帕卢¹⁸, 伤害Jan Westra^7 8 9 10, 卢德·弗兰克²¹, 调整H Pers^{7 20 22 23}, 冲洗K Weersma²⁴, 瓦莱丽·科利吉²⁴, 毛罗·达马托^25 26, 乔纳斯·哈尔夫瓦尔森²⁷, 安德斯·博埃克·詹森²⁸, 沃尔夫冈·利伯^29 30, 弗兰齐斯卡·德根哈特^31 32, 安德烈亚斯·福斯特纳^31 32, 安德烈亚·霍夫曼^31 32; 国际IBD遗传学联合会（IIBDGC）; 国际强直性脊柱炎遗传学联合会（IGAS）; 国际PSC研究小组（IPSCSG）; 银屑病联合体（GAPC）的遗传分析; 银屑病协会遗传学扩展（PAGE）; 斯特凡·施赖伯^1 33, 乌尔里希·姆罗维茨³⁴, 布莱恩·德朱兰³⁵, Konstantinos N Lazaridis公司³⁵, 瑟伦·布鲁纳克²⁸, 安德斯·M·戴尔^17 36, 理查德·特伦巴斯³⁷, 斯蒂芬·魏丁格³⁴, 迈克尔·魏琴塔尔（Michael Weichenthal）³⁴, 伊娃·埃林豪斯¹, 詹姆斯·埃尔德^38 39, 乔纳森·N·W·N·巴克⁴⁰, 奥勒·安德烈亚森^41 42, 德莫特·麦戈文^43 44, 汤姆·H·卡尔森^{13 14 15 16}, 杰弗里·巴雷特², Miles Parkes公司⁴⁵, 马修·布朗^46 47, 安德烈·弗兰克¹

附属公司

¹德国基尔克里斯蒂安·阿尔布雷希茨大学临床分子生物学研究所。
²威康信托桑格研究所，威康信托基因组校园，英国欣克斯顿。
^三英国牛津大学约翰·拉德克利夫医院临床神经病学系纳菲尔德临床神经科学系。
⁴英国牛津大学威康人类遗传学信托中心。
⁵韩国首尔Asan医学中心，Ulsan大学医学院和Asan生命科学研究所会聚医学系。
⁶大韩民国首尔阿桑医学中心蔚山大学医学院阿桑生命科学研究所。
⁷美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工大学博大学院和哈佛大学医学与人口遗传学项目。
⁸美国马萨诸塞州波士顿市布里格姆女子医院遗传科。
⁹美国马萨诸塞州波士顿市百翰女子医院风湿病科。
¹⁰美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院医学系。
¹¹坎贝尔家庭心理健康研究所，加拿大安大略省多伦多市上瘾和心理健康中心。
¹²加拿大安大略省多伦多市多伦多大学精神病学系。
¹³挪威PSC研究中心，移植医学部，癌症医学、手术和移植科，挪威奥斯陆大学医院，里克什皮塔莱，奥斯陆。
¹⁴挪威奥斯陆奥斯陆大学临床医学研究所K.G.杰布森炎症研究中心。
¹⁵挪威奥斯陆，里克什皮塔莱，奥斯陆大学医院，内科研究所，癌症医学、手术和移植科。
¹⁶奥斯陆大学医院移植医学部消化内科，挪威奥斯陆。
¹⁷美国加州大学圣地亚哥分校神经科学系。
¹⁸爱沙尼亚塔尔图大学爱沙尼亚基因组中心。
¹⁹美国马萨诸塞州剑桥市波士顿儿童医院内分泌科。
²⁰美国马萨诸塞州剑桥市波士顿儿童医院基础和转化性肥胖研究中心。
²¹格罗宁根大学，格罗宁恩大学医学中心，遗传学系，格罗宁根，荷兰。
²²丹麦哥本哈根大学诺和诺德基础代谢研究基金会中心。
²³丹麦哥本哈根史坦顿血清研究所流行病学研究部。
²⁴格罗宁根大学胃肠病学和肝病学系和荷兰格罗宁恩大学医学中心。
²⁵瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所生物科学与营养系。
²⁶西班牙毕尔巴鄂巴斯克科学基金会BioCruces健康研究所和Ikerbasque。
²⁷瑞典奥雷布罗大学医学与健康学院消化系。
²⁸丹麦哥本哈根大学健康与医学院诺和诺德基金会蛋白质研究中心。
²⁹德国基尔Schleswig-Holstein大学医院流行病学研究所。
³⁰PopGen Biobank，德国基尔石勒苏益格-霍尔斯坦大学医院。
³¹德国波恩波恩大学人类遗传学研究所。
³²德国波恩波恩大学基因组学系，生命与大脑中心。
³³德国基尔石勒苏益格-霍尔斯坦大学基尔校区普通内科。
³⁴德国基尔克里斯蒂安·阿尔布雷希茨基尔大学石勒苏益格-霍尔斯坦大学医院皮肤科。
³⁵美国明尼苏达州罗切斯特医学院梅奥诊所胃肠病和肝病科消化疾病基础研究中心。
³⁶美国加州大学圣地亚哥分校放射学系。
³⁷英国伦敦国王学院遗传学和分子医学部。
³⁸美国密歇根州安阿伯市密歇根大学皮肤科。
³⁹美国密歇根州安娜堡市安娜堡退伍军人事务医院。
⁴⁰英国伦敦国王学院遗传学和分子医学部圣约翰皮肤病研究所。
⁴¹挪威奥斯陆大学临床医学研究所K.G.捷成精神病研究中心。
⁴²挪威奥斯陆乌列瓦尔奥斯陆大学医院心理健康和成瘾科。
⁴³F.Widjaja基金会炎症肠道和免疫生物学研究所，美国加利福尼亚州洛杉矶。
⁴⁴美国加利福尼亚州洛杉矶Cedars-Sinai医学中心医学遗传学研究所。
⁴⁵英国剑桥大学阿登布鲁克医院炎症性肠病研究小组。
⁴⁶昆士兰大学迪亚曼蒂娜研究所，翻译研究所，澳大利亚昆士兰布里斯班。
⁴⁷澳大利亚昆士兰布里斯班转化研究所昆士兰科技大学健康学院健康与生物医学创新研究所。

PMID： 26974007
预防性维修识别码： PMC4848113型
内政部： 10.1038/ng.3528

摘要

我们同时调查了强直性脊柱炎、克罗恩病、银屑病、原发性硬化性胆管炎和溃疡性结肠炎的遗传景观，以研究多效性以及这些临床相关疾病之间的关系。利用来自86000多名欧洲血统个体的高密度基因型数据，我们确定了244个独立的多发病信号，包括27个新的全基因组显著易感性位点和3个未报告的共享风险位点。将多发疾病信号与人类、大鼠和小鼠的表达数据集以及表观遗传和表达增强子谱进行对比时，支持复杂的多效性。五种免疫疾病中的合并症最好用生物学多效性而不是异质性来解释（一组与另一种疾病在基因上相同的病例，可能是由于诊断错误分类、分子亚型或过度的合并症）。特别是，原发性硬化性胆管炎和炎症性肠病之间的强共病可能是一种独特疾病的结果，这种疾病在遗传上与经典的炎性肠病表型不同。

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数字

图1。27种新的全基因组重大疾病关联(*P（P）*_病<5×10⁻⁸)用于强直性脊柱炎（AS）、克罗恩病（CD）、银屑病（PS）、原发性硬化性胆管炎（PSC）和溃疡性结肠炎（UC）
仅对达到*P（P）*_SBM公司<5×10⁻⁷在主要（无条件）跨疾病亚类关联荟萃分析（SBM）方法中（参见**主要文本**). 我们确定了17个新的全基因组范围内AS显著易感性基因座、6个CD基因座和4个PSC基因座(**补充表2**). 对应*P（P）*-每个新关联的值和OR分别显示在每个疾病中。这样，已知的AS、IBD和PSC风险位点的数量分别增加到48、206和20个。对于27个gws关联中的22个，从SBM方法中引导SNPs(*P（P）*_SBM公司<5×10⁻⁸)和单一疾病查找(*P（P）*_SBM公司<5×10⁻⁷和*P（P）*_病<5×10⁻⁸)是相同的，在五种情况下，SBM和单一疾病分析中的领先SNP不同(**补充表2**).−日志₁₀ **P（P）**-值：−日志₁₀ *P（P）*-值(*P（P）*_病)来自免疫芯片分析(**补充表2**)关于标记的物理位置；三角形方向表示疾病诱导效应的方向；**或者：**补充资料中五种单一疾病与对照亚研究（OR（疾病）的比值比表2). 大圆圈表示名义上的重大疾病诱因*P（P）*-值(*P（P）*_病<0.05);**CAF病例/对照：**病例/对照次要等位基因频率；如果可用，描述变异体10kb内最近的基因。

**图2。通过基于交叉疾病亚类的关联荟萃分析确定的244个独立多疾病关联信号中的每个风险变量的遗传性**
**（a）**每种疾病的疾病易感性（遗传力）解释方差的累积分数（见方法). 基因座按个体贡献大小排序。总之，强直性脊柱炎（AS）、克罗恩病（CD）、银屑病（PS）、原发性硬化性胆管炎（PSC）和溃疡性结肠炎（UC）的遗传率分别为7.38%、10.30%、5.72%、2.53%和5.95%，由扩展MHC区外的169个位点解释（最多244个独立信号来自**补充表3a**). 当添加来自主要组织相容性复合体（MHC）的已知风险等位基因时^-在169个位点中，AS、CD、PS、PSC和UC的累积方差分别增加到27.82、10.88、12.20、5.48和7.66%。**（b）**PS和UC之间每个风险变量的遗传力的成对比较示例。请参见**补充图6**对于所有十个成对比较。即使疾病关联解释了疾病易感性中大致相同的变异量，例如，正如这里所看到的PS和UC，共享模式在大小和作用方向方面是复杂的。每个方框代表给定疾病的独立相关SNP。每个盒子的大小与该变体的遗传力成正比。方框的颜色表示所解释的差异是否是由于不同的影响方向（风险与保护）、优势比的显著异质性造成的(*P（P）*<0.01）或两者兼而有之。

**图3。从核心疾病蛋白质相互作用网络中鉴定药物靶向基因**
我们通过连接核心蛋白-蛋白质相互作用（PPI）网络中的基因来评估基因在药物发现中的潜在作用(**补充图9**)使用Drugbank的药物（参见方法). 所有药物的选择均基于第一/第二/第三阶段随机临床试验（RCT）或已发表的动物研究的证据。九个药物靶基因与核心网络中的基因重叠。**（a）**来自核心PPI的生物基因（红色）和用于治疗AS、CD、PS、PSC和UC的药物（蓝色）之间的联系（黄色）。**（b）**来自核心PPI的生物基因（红色）和用于治疗其他炎症疾病的药物（蓝色）和性状（黄色）之间的联系。

**图4。所研究的五种疾病之间免疫芯片广泛多效性（不包括MHC区域）的估计**
具有95%误差线的疾病间遗传变异的责任比例（基于SNP的遗传力）和遗传协方差的责任比例**补充表15a**; 包括MHC SNP的估算参见**补充表15b）**补充的疾病相关SNP标记**表3a**（169个非MHC风险位点的最大244个独立信号，另见**补充图6）**在责任量表上分别解释42.2%的AS-、79.63%的CD-、39.6%的PS-、29%的PSC-和55%的UC-Immmunichip-wide SNP-遗传率（不包括MHC区域）。由于免疫芯片密集标记常见变异，但以失去全基因组覆盖率为代价，估计的SNP遗传率是全基因组SNP遗传度的下限。

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中的注释

遗传学：大型交叉疾病研究的新见解。
希普曼L。希普曼L。 Nat Rev风湿病。2016年5月；12(5):253. doi:10.1038/nrreum.2016.50。Epub 2016年4月4日。 Nat Rev风湿病。2016 PMID：27044759 没有可用的摘要。

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1. Najarian DJ，Gottlieb AB。牛皮癣与克罗恩病的关系。美国皮肤病学会杂志。2003;48:805–21. 测验822-4。-公共医学
1. Loftus EV，Jr.等。PSC-IBD：一种与原发性硬化性胆管炎相关的独特形式的炎症性肠病。内脏。2005;54:91–6.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Jensen AB等。从涵盖620万患者的人群登记数据中浓缩出的暂时性疾病轨迹。国家公社。2014;5:4022.-项目管理咨询公司-公共医学

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[3] Parkes M，Cortes A，van Heel DA，Brown MA。免疫介导疾病中常见途径和复杂关系的遗传学见解。Nat Rev基因。2013;14:661–73.-公共医学

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[6] Najarian DJ，Gottlieb AB。牛皮癣与克罗恩病的关系。美国皮肤病学会杂志。2003;48:805–21. 测验822-4。-公共医学

[7] Loftus EV，Jr.等。PSC-IBD：一种与原发性硬化性胆管炎相关的独特形式的炎症性肠病。内脏。2005;54:91–6.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Loftus EV，Jr.等。PSC-IBD：一种与原发性硬化性胆管炎相关的独特形式的炎症性肠病。内脏。2005;54:91–6.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Jensen AB等。从涵盖620万患者的人群登记数据中浓缩出的暂时性疾病轨迹。国家公社。2014;5:4022.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Jensen AB等。从涵盖620万患者的人群登记数据中浓缩出的暂时性疾病轨迹。国家公社。2014;5:4022.-项目管理咨询公司-公共医学

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对五种慢性炎症性疾病的分析确定了27种新的相关性，并强调了共享位点的疾病特异性模式

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