Cardiac Effects of Attenuating Gsα - Dependent Signaling

doi:10.1371/journal.pone.0146988

.2016年1月26日；11（1）：e0146988。

doi:10.1371/journal.pone.0146988。 2016年eCollection。

减弱Gsα依赖信号的心脏效应

附属公司

¹德国海德堡大学医院心内科，Im Neuenheimer Feld 410，69120。
²矫形外科和创伤外科诊所，海德堡大学医院矫形外科、创伤外科和脊髓损伤中心，Schlierbacher Landstrasse 200a，69118 Heidelberg，Germany。
^三霍亨格斯特尔心脏和循环疾病中心。德国布鲁克萨尔，邮编：97646。

PMID： 26811901
预防性维修识别码：项目经理4727906
内政部： 10.1371/新闻稿.0146988

减弱Gsα依赖信号的心脏效应

马库斯·斯特雷特等。公共科学图书馆一号. 2016.

.2016年1月26日；11（1）：e0146988。

doi:10.1371/journal.pone.0146988。 2016年eCollection。

附属公司

¹德国海德堡大学医院心内科，Im Neuenheimer Feld 410，69120。
²矫形外科和创伤外科诊所，海德堡大学医院矫形外科、创伤外科和脊髓损伤中心，Schlierbacher Landstrasse 200a，69118 Heidelberg，Germany。
^三霍亨格斯特尔心脏和循环疾病中心。9，76646 Bruchsal，德国。

PMID： 26811901
预防性维修识别码：项目经理4727906
内政部： 10.1371/新闻稿.0146988

摘要

目的：抑制β-肾上腺素能信号传导在心力衰竭的治疗中起着关键作用。Gsα对β-肾上腺素能信号转导至关重要。为了减少β-肾上腺素能抑制的副作用，在Gsα水平上降低心脏中的β-肾上腺素信号是一个很有希望的选择。

方法和结果：我们使用在α-MHC启动子控制下过度表达显性阴性Gsα突变体的转基因小鼠模型（C57BL6/J小鼠），分析了Gsα对心肌功能调节和心肌肥厚发展的影响。心脏表型在体内、体外以及急性和慢性β-肾上腺素能刺激下表现出来。休息时，Gsα-DN-mice显示心动过缓（602±13 vs.660±17 bpm，p<0.05），dp/dtmax降低（5037±546 vs.6835±505 mmHg/s，p=0.02）。射血分数、心脏重量和心肌细胞大小无显著差异。普萘洛尔β-阻断显示野生型和Gsα-DN-mice之间的血流动力学参数没有基线差异。急性肾上腺素能刺激导致Gsα-DN-mice的β-肾上腺素能反应性降低。在慢性肾上腺素能刺激下，野生型小鼠出现心肌肥厚，LV/BW比值增加23%（4.4±0.2 vs.3.5±0.1 mg/g，p<0.01），心肌细胞大小增加24%（14927±442 px vs.12013±583 px，p<0.001）。相反，慢性异丙肾上腺素刺激后，Gsα-DN-mice的两个参数均无变化。

结论：Gsα显性阴性突变体的过度表达导致β-肾上腺素能反应性降低，并对异丙肾上腺素诱导的肥大具有保护作用。因此，Gsα-DN-mice为β-肾上腺素能信号转导及其在心肌过载和衰竭中的调节提供了新的见解。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。通过免疫印迹分析确认转基因小鼠中Gsα在蛋白质水平的过度表达。**
ℓ 标记长亚型，即在本研究中过度表达的Gsα蛋白的短亚型。

**图2。野生型和Gsα-DN-mice左心室组织中细胞内cAMP水平的浓度（野生型n=8，转基因动物n=7）。**

**图3。左心室β1-AR蛋白表达水平的蛋白质印迹分析（与野生型相比，Gsα-DN小鼠）。**

**图4。左心室β2-AR蛋白表达水平的Western blot分析（与野生型相比，Gsα-DN-mice）。**

**图5。与野生型相比，清醒小鼠的Gsα-DN-mice心率显著降低（野生型n=14，Gsα-DN-mice n=13）。**

**图6。3个月龄清醒小鼠的心率。**
**（A）**Gsα-DN-mouse ECG的示例细节**（B）**野生型心电图的示例细节。

**图7。超声心动图测量4个月龄和20个月龄野生型小鼠和Gsα-DN-mice小鼠的射血分数（EF）。**

**图8。Kaplan-Meier生存分析显示，Gsα-DN-mice和野生型动物的生存率没有差异。**

**图9。通过静脉输注异丙肾上腺素进行急性肾上腺素能刺激后，Gsα-DN-mice显示β-肾上腺素能反应性降低（Gsα-DN-mice为12，野生型动物为13）。**

**图10。在慢性肾上腺素能刺激下，Gsα-DN-mice不会导致心肌肥厚。**
慢性皮下注射异丙肾上腺素14天后LV/TL增加（Gsα-DN-mice n=7，野生型动物n=8）。

**图11。慢性皮下注射异丙肾上腺素14天后心肌细胞大小增加（Gsα-DN小鼠n=7，野生型动物n=8）。**

**图12。慢性肾上腺素能刺激后，Gsα-DN-mice胶原沉积较少。**
**（A）**野生型动物3个月龄LV的典型苦味酸红染色；**（B）**3个月时的Gsα-DN-mice；**（C）**野生型在异丙肾上腺素作用14天后；**（D）**异丙肾上腺素治疗14天后的Gsα-DN-mice。

**图13。关于心脏纤维化，野生型和转基因动物在3个月大时的胶原沉积程度没有显著差异。**

**图14。与野生型相比，Gsα-DN-mice在慢性肾上腺素能刺激后胶原沉积显著减少。**

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1. CIBIS-II调查人员和委员会。心脏功能不全比索洛尔研究II（CIBIS-II）：一项随机试验。柳叶刀。1999;353(9146):9–13. Epub 1999/02/19。S0140673698111819[图片]。-公共医学

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本文所述的工作部分得到了德国Forschungsgemeinschaft（HA 2959/2-2，以及DFG-Forschergruppe 1036中的HA 2959/3-1）、Ernst-und-Berta-Grimmke基金会（SEH）的研究拨款以及德国Herzstiftung e.V（CSW）的研究拨款的支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。

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[1] 心力衰竭中的Eschenhagen T.β肾上腺素能信号适应或死亡。《国家医学》2008；14(5):485–7. 电子出版2008/05/09。nm0508-485[pii]10.1038/nm0508-885。-内政部-公共医学

[2] 心力衰竭中的Eschenhagen T.β肾上腺素能信号适应或死亡。《国家医学》2008；14(5):485–7. 电子出版2008/05/09。nm0508-485[pii]10.1038/nm0508-885。-内政部-公共医学

[3] MERIT-HF研究小组。美托洛尔CR/XL治疗慢性心力衰竭的效果：美托洛尔·CR/XL-充血性心力衰竭随机干预试验（MERIT-HF）。柳叶刀。1999;353(9169):2001–7. Epub 1999/06/22。S0140673699044402[图片]。-公共医学

[4] MERIT-HF研究小组。美托洛尔CR/XL治疗慢性心力衰竭的效果：美托洛尔·CR/XL-充血性心力衰竭随机干预试验（MERIT-HF）。柳叶刀。1999;353(9169):2001–7. Epub 1999/06/22。S0140673699044402[图片]。-公共医学

[5] Hjalmerson A、Goldstein S、Fagerberg B、Wedel H、Waagstein F、Kjekshus J等。控释美托洛尔对心力衰竭患者总死亡率、住院时间和健康状况的影响：美托洛尔·CR/XL充血性心力衰竭随机干预试验（MERIT-HF）。MERIT-HF研究小组。JAMA公司。2000;283(10):1295–302. 电子出版2000/03/14。joc92053[pii]。-公共医学

[6] Hjalmerson A、Goldstein S、Fagerberg B、Wedel H、Waagstein F、Kjekshus J等。控释美托洛尔对心力衰竭患者总死亡率、住院时间和健康状况的影响：美托洛尔·CR/XL充血性心力衰竭随机干预试验（MERIT-HF）。MERIT-HF研究小组。JAMA公司。2000;283(10):1295–302. 电子出版2000/03/14。joc92053[pii]。-公共医学

[7] Krum H、Roecker EB、Mohacsi P、Rouleau JL、Tendra M、Coats AJ等。卡维地洛对严重慢性心力衰竭患者的疗效：COPERNICUS研究结果。JAMA公司。2003;289(6):712–8. 电子出版2003/02/15。joc21658[pii]。-公共医学

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[9] CIBIS-II调查人员和委员会。心脏功能不全比索洛尔研究II（CIBIS-II）：一项随机试验。柳叶刀。1999;353(9146):9–13. Epub 1999/02/19。S0140673698111819[图片]。-公共医学

[10] CIBIS-II调查人员和委员会。心脏功能不全比索洛尔研究II（CIBIS-II）：一项随机试验。柳叶刀。1999;353(9146):9–13. Epub 1999/02/19。S0140673698111819[图片]。-公共医学

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